二醇型人参皂苷衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物，并提供了其在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。本发明专利技术提供的二醇型人参皂苷衍生物细胞毒性小，能够显著减少apoE‑/‑小鼠动脉粥样硬化斑块面积的百分比；同时能够有效降低小鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平；能够显著降低apoE‑/‑小鼠动脉局部TNF‑α水平，具有较好的抗炎作用；在30μM剂量下能够显著降低RAW264.7细胞源泡沫细胞形成的程度。此外，本发明专利技术提供了所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，操作简便，产率高。

Diol type ginsenoside derivative, preparation method and application thereof

The present invention provides a diol type ginsenoside derivative having the structure of formula I or formula II and provides an application thereof in the preparation of a medicament for preventing and curing atherosclerosis. Panaxadiol saponin derivatives cytotoxicity provided by the invention, can significantly reduce the percentage of apoE / area of atherosclerotic plaque in mice; at the same time can effectively reduce the serum levels of low density lipoprotein cholesterol and increasing HDL cholesterol levels; can significantly reduce the apoE / TNF mice arterial alpha level, has a better anti-inflammatory effect; can significantly reduce the formation of foam cells derived from RAW264.7 cells in 30 M dose level. In addition, the invention provides a preparation method of the glycol type ginsenoside derivative, which has the advantages of simple operation and high yield.

【技术实现步骤摘要】
二醇型人参皂苷衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及二醇型人参皂苷衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
动脉粥样硬化是当今社会高发病率的疾病之一，是多种严重心血管疾病(如冠心病、心绞痛、脑血管栓塞等)的共同病理基础，严重威胁人类健康。目前治疗动脉粥样硬化的药物主要以调节血脂为主，包括他汀类、贝特类和烟酸类药物等。尽管以上类别的药物能够达到很好的降低血脂的效果，但动脉粥样硬化的发病率仍居高不下且逐年上升，这说明仅仅具有调节血脂功能的药物不能满足对动脉粥样硬化防治的需求。研究表明，炎症免疫因素在动脉粥样硬化的发病过程中具有重要意义，而且动脉粥样硬化已经被公认为是一种血管的慢性炎症性疾病。因此，研发同时具有调节血脂和抗炎活性的抗动脉粥样硬化药物具有重要意义。人参自古被誉为“百草之王”，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智的功效。人参皂苷是人参的主要有效成分，具有人参的主要生理活性。现已明确结构的人参皂苷单体约有40余种，研究发现二醇型人参皂苷具有一定的动脉粥样硬化防治作用，进一步的机制研究表明其药理作用包括调节血脂、减低炎症反应、减少平滑肌增殖等，但其活性偏低，而且具有一定的细胞毒性，缺乏实际应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供二醇型人参皂苷衍生物及其制备方法和应用，旨在提供具有较高活性和较低毒性的二醇型人参皂苷衍生物，能够应用于制备防治动脉粥样硬化药物中。本专利技术提供了二醇型人参皂苷衍生物，具有式I或式II所示结构：式I和式II中，所述R1为其中，R3为C1～C4的烷基；所述R2具有式III所示结构：式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的苄基和C4～C9的杂环烷基中的一种。优选的，所述R5包括C1～C5的烷基、C1～C5的羟烷基或C3～C5的酯烷基。。优选的，所述R5包括-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2COOCH2CH3或-CH2COOCH2CH3。优选的，所述R5包括优选的，所述R2包括优选的，所述R1包括本专利技术提供了上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲核取代反应，得到第一中间产物；(2)将所述步骤(1)中第一中间产物在氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行氧化反应，得到第二中间产物；(3)将所述步骤(2)中第二中间产物与氨基化合物在有机溶剂和还原剂存在的条件下进行还原胺化反应，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物；其中，所述步骤(1)中母体化合物具有式IV或V所示结构：优选的，步骤(2)所述氧化反应具体为：(21)将所述步骤(1)中第一中间产物在第一氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行初次氧化反应，得到第二中间产物前体；(22)将所述步骤(21)中第二中间产物前体在第二氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行二次氧化反应，得到第二中间产物。优选的，步骤(21)所述第一氧化剂包括过氧化氢、次氯酸、次氯化钙、过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸；步骤(22)所述第二氧化剂包括高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸或沙瑞特试剂。本专利技术提供了上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物或上述技术方案所述制备方法得到的二醇型人参皂苷衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。本专利技术提供了具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物，本专利技术提供的二醇型人参皂苷衍生物细胞毒性小，能够显著减少apoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块面积的百分比；同时能够有效降低小鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平；能够显著降低apoE-/-小鼠动脉局部TNF-α水平，具有较好的抗炎作用；在30μmol/L剂量下能够显著降低RAW264.7细胞源泡沫细胞形成的程度。这说明本专利技术提供的二醇型人参皂苷衍生物能够作为活性组分应用于制备防治动脉粥样硬化药物中。此外，本专利技术提供了所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，操作简便，产率高。具体实施方式本专利技术提供了二醇型人参皂苷衍生物，具有式I或式II所示结构：式I和式II中，所述R1为其中，R3为C1～C4的烷基；所述R2具有式III所示结构：式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的苄基和C4～C9的杂环烷基中的一种。在本专利技术中，所述R1为其中，R3为C1～C4的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基。相应的，在本专利技术中，所述R1优选包括在本专利技术中，所述R2具有式III所示结构：式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、取代或未取代的C1～C4的烷基、取代或未取代的苄基和C4～C9的杂环烷基中的一种。在本专利技术中，所述取代或未取代的C1～C5的烷基优选包括C1～C5的烷基、C1～C5的羟烷基或C3～C5的酯烷基。在本专利技术中，所述C1～C5的烷基优选包括-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2；所述C1～C5的羟烷基优选包括-CH(OH)CH3或-CH2OH；所述C3～C5的酯烷基优选包括-CH2CH2COOCH2CH3或-CH2COOCH2CH3。在本专利技术中，所述取代的苄基优选包括羟基苄基，具体可为在本专利技术中，所述C4～C9的杂环烷基优选包括相应的，在本专利技术中，所述R2优选包括在本专利技术中，所述具有式I所示结构的二醇型人参皂苷衍生物优选包括在本专利技术中，所述具有式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物优选包括本专利技术提供了上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲核取代反应，得到第一中间产物；(2)将所述步骤(1)中第一中间产物在氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行氧化反应，得到第二中间产物；(3)将所述步骤(2)中第二中间产物与氨基化合物在有机溶剂和还原剂存在的条件下进行还原胺化反应，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物；其中，所述步骤(1)中母体化合物具有式IV或V所示结构：本专利技术将具有式IV或V所示结构的母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲核取代反应，得到第一中间产物。在本专利技术中，所述母体化合物与酸酐和碱性试剂的质量比优选为1：(1～20)：(1～20)，更优选为1：(4～15)：(4～15)，最优选为1：(8～12)：(8～12)。本专利技术对于所述酸酐的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够得到具有所述R1结构的酸酐即可。在本专利技术中，所述酸酐优选包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐或异戊酸酐。本专利技术对于所述碱性试剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机碱性化合物、无机碱性化合物和/或碱金属单质即可。本专利技术对于所述有机碱性化合物的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机碱性化合物即可。在本专利技术中，所述有机碱性化合物优选包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钾或乙醇钠。本专利技术对于所述无机碱性化合物的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的无机碱性化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
二醇型人参皂苷衍生物，具有式I或式II所示结构：

【技术特征摘要】
1.二醇型人参皂苷衍生物，具有式I或式II所示结构：式I和式II中，所述R1为其中，R3为C1～C4的烷基；所述R2具有式III所示结构：式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的苄基和C4～C9的杂环烷基中的一种。2.根据权利要求1所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R5包括C1～C5的烷基、C1～C5的羟烷基或C3～C5的酯烷基。3.根据权利要求2所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R5包括-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2COOCH2CH3或-CH2COOCH2CH3。4.根据权利要求1所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R5包括5.根据权利要求1～4任一项所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R2包括6.根据权利要求1所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R1包括7.权利要求1～6任一项所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓辉，贾乙，黄琰，
申请(专利权)人：李晓辉，重庆天百康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50