益母草碱的用途制造技术

本发明专利技术属于中药制药领域，涉及益母草碱(Leonurine)在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。本发明专利技术通过慢性温和性应激（Chronic mild stress，CMS）模型诱导小鼠抑郁样症状后，灌胃给予益母草碱，结果显示其显著改善CMS小鼠抑郁样行为，升高脑内5‑HT、NE和DA类单胺递质含量，改善海马区神经元损伤，增加海马星形胶质细胞的数量，抑制脑内神经炎症，升高脑内经营养因子BDNF、GDNF的水平。由本发明专利技术可知，益母草碱从多方面发挥抗抑郁作用，适用于预防或治疗抑郁症药物的制备。

New use of Leonurus

The invention belongs to the field of traditional Chinese medicine pharmacy, and relates to the application of motherwort alkali (Leonurine) in preparing medicine for preventing or treating depression. The present invention by chronic mild stress (Chronic mild stress, CMS) model mice induced depression like symptoms after intragastric administration of Leonurine, shows a significant improvement in the CMS mice depression like behaviors and monoamine neurotransmitters in the brain increased 5 HT, NE and DA, improve the neuronal damage in the hippocampus, increase the number of astrocytes in the hippocampus, inhibition of neuroinflammation, elevated brain neurotrophic factor BDNF and GDNF levels. The invention can be used as a antidepressant in many ways, and is suitable for the preparation of drugs for preventing or treating depression.

【技术实现步骤摘要】
益母草碱的新用途
本专利技术属于中药制剂领域，涉及益母草碱的药用新用途，具体涉及益母草碱在制备治疗或预防抑郁症药物中的应用。
技术介绍
抑郁症是一种复杂的、持久的情感障碍类疾病，又称之抑郁障碍，其主要临床表现以显著而持久的心境低落、兴趣缺失、情绪的消沉、甚至悲观厌世，企图自杀等行为。据统计，自2004年起抑郁症已经成为人类第三大顽症，预计至2030年抑郁症可能成为影响人类生活的第一大疾病。大量研究显示，抑郁症除社会环境诸多因素外，尚存在单胺类神经递质缺乏，丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴亢进，脑内神经营养因子缺乏，神经炎症等病理假说。临床应用的抗抑郁药主要针对单胺类神经递质缺乏这一病理机制，包括单胺氧化酶抑制剂，选择性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药等，上述药物虽然具有较好的治疗作用，已在临床上得到广泛的应用，但大多存在药效弱、起效慢、不良反应大、作用时间短等缺陷，如目前临床常用的是三环类抗抑郁药丙米嗪、选择性5-HT再摄取抑制剂氟西汀(Fluoxetine,FLX)。迄今，大约三分之一的抑郁症患者对传统的抗抑郁治疗无效。阐明抗抑郁作用新机制、寻找抗抑郁治疗新靶点、研发新的有效的治疗药物依然是神经科学研究的难点与重任。近年来，从中药/天然药物中开发抗抑郁制剂有望成为突破方向之一。益母草属中药唇形科益母草(Leonurusjaponicashoutts)属植物，始载于《神农本草经》，中医药文献中记载其功能主治为活血、调经、祛瘀、消水，素有“血脉圣药”、“经产良方”之称。自1990年以来，益母草已被列入中华人民共和国药典，超过300种含有益母草的处方被用于治疗各种疾病，其药理作用主要是对妇产科和心血管方面的保护。有研究报道指出益母草对孕期妇女的焦虑具有保护作用；益母草混合提取物对缺血性中风模型大鼠具有保护作用(中国专利申请号：20101087017.4)。益母草碱(Leonurine)作为益母草中主要的有效生物碱，现代药理研究界已证明益母草碱具有兴奋子宫、溶栓、抗凝、降血黏度、降脂、降低红细胞聚集、抑制血小板聚集、改善微循环、抗氧自由基、抗炎、减少细胞内钙超载等诸多药理作用，为其临床应用提供了可靠的理论基础。近年来研究报道指出益母草碱有许多非同于传统适应症的药物作用如抗糖尿病，心血管保护，脑卒中治疗，以及在肾脏损伤中发挥着重要作用。然而，至今益母草碱对抑郁症的效应尚未见报道，本专利技术通过相关实验研究，从多方面确证益母草碱作为防治抑郁症药物应用的可能。
技术实现思路
专利技术目的：为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供了益母草碱在制药中的新用途，具体涉及益母草碱在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。本专利技术的益母草碱是基于中草药益母草的活性单体益母草碱的结构经化学合成得到，其分子式为C14H21N3O5,分子量为311.33，熔点为238℃，具体结构式如下：本专利技术应用慢性温和性应激(Chronicmildstress，CMS)模型诱导小鼠抑郁样行为，观察益母草碱对CMS小鼠抑郁样行为影响，实验结果显示，益母草碱显著改善CMS小鼠的抑郁样行为，表现为糖水偏爱率(SPT)显著升高，强迫游泳(FST)和悬尾实验(TST)小鼠的不动时间显著缩短。本专利技术应用高效液相色谱技术观察益母草碱对CMS小鼠脑内单胺类神经递质的影响。实验结果显示，益母草碱显著增加CMS小鼠脑内单胺类神经递质5-HT、NE、多巴胺(Dopamine，DA)的含量。本专利技术应用尼氏染色、透射电镜技术观察益母草碱对CMS小鼠海马神经元的影响。尼氏染色结果显示，益母草碱显著改善CMS抑郁小鼠海马区神经元形态和结构；透射电镜结果显示，益母草碱显著改善CMS小鼠海马神经元损伤及神经元髓鞘结构异常。本专利技术应用免疫荧光法观察益母草碱对CMS小鼠海马星形胶质细胞的影响，实验结果显示，益母草碱显著增加CMS小鼠海马星形胶质细胞的数量，具有改善脑内微环境的可能。本专利技术应用WesternBlot方法检测益母草碱对CMS小鼠海马炎症相关因子IL-1β、IL-6、TNF-а、NF-ΚB信号通路及神经营养因子BDNF、GDNF的影响。实验结果显示，益母草碱显著抑制CMS小鼠脑内神经炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-а的蛋白表达及NF-ΚB信号通路的激活，升高神经营养因子BDNF、GDNF的水平。本专利技术中所述的益母草碱，包含但不仅限于益母草碱及其盐，包含且不仅限于在单组分及复方制剂中的应用。本专利技术所述的预防或治疗抑郁症药物的剂型包含且不仅限于片剂、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型、冻干粉针剂型等。已知抑郁症发病机制复杂，可能涉及多系统、多环节功能失调或障碍。本专利技术运用多系统、多角度的研究，综合阐明益母草碱对抑郁症的预防与治疗作用及其机制。由本专利技术所述可知，益母草碱改善CMS小鼠抑郁样行为的作用，与其增加脑内单胺类神经递质，抑制神经炎症，增加神经营养因子，调节星形胶质细胞改善脑内微环境等有关。本
技术实现思路
还包括益母草碱在构建CMS动物模型中的应用。本
技术实现思路
还包括益母草碱在构建CMS小鼠模型中的应用。作为优选，本专利技术中每kg的CMS小鼠每天益母草碱的剂量为30mg～60mg。由本专利技术中所述益母草碱防治CMS小鼠抑郁有效剂量推算至临床成人每日用量范围约为50～300mg。有益效果：本专利技术中所述益母草碱通过调整抑郁症多个病理环节从而发挥抗抑郁作用，且安全性高(口服最大耐受剂量>5g/kg)，有望超越目前作用于单一靶点的治疗药物。附图说明图1：益母草碱对CMS小鼠糖水偏爱率的影响。实验期间每周的糖水偏爱率以均数±标准误表示，n＝11～13，*P＜0.05，**P<0.01，与同时期对照组比较；#P＜0.05，##P<0.01，与同时期模型组比较。CON，正常小鼠；CMS，CMS小鼠；Leonurine，益母草碱；FLX，氟西汀；图2：益母草碱对CMS小鼠强迫游泳实验的影响。数值以均数±标准误表示，n＝8～12，*P＜0.05，**P<0.01，与同时期对照组比较；#P＜0.05，##P<0.01，与同时期模型组比较；CON，正常小鼠；CMS，CMS小鼠；Leonurine，益母草碱；FLX，氟西汀；图3：益母草碱对CMS小鼠悬尾实验的影响。数值以均数±标准误表示，n＝8～12，*P＜0.05，**P<0.01，与同时期对照组比较；#P＜0.05，##P<0.01，与同时期模型组比较；CON，正常小鼠；CMS，CMS小鼠；Leonurine，益母草碱；FLX，氟西汀；图4：益母草碱对CMS小鼠脑内单胺类神经递质5-HT、NE、DA的影响(A-F)；数值以均数±标准误表示，n＝7～9；其中图4A-4C是海马脑区5-HT、NE、DA的实验结果；图4E-4F是前额叶皮层5-HT、NE、DA的实验结果；*P＜0.05，**P<0.01，与同时期对照组比较；#P＜0.05，##P<0.01，与同时期模型组比较；CON，正常小鼠；CMS，CMS小鼠；Leonurine，益母草碱；FLX，氟西汀；图本文档来自技高网...

【技术保护点】
益母草碱在制备治疗或预防抑郁症药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.益母草碱在制备治疗或预防抑郁症药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，包含但不仅限于益母草碱及其盐。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗或预防抑郁症药物包含但不仅限于单组份或复方制剂。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗或预防抑郁症药物的剂型为包含但不仅限于片剂、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡刚，贾苗苗，朱依谆，丁建花，鲁明，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32