一种焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种新型焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂，该类氢键有机催化剂的特征在于它们具有一个手性中心，含有一个五元环内酰胺结构。本发明专利技术同时提供了一种制备该氢键催化剂化合物的方法，由焦谷氨酸和磺酰胺经过一步简单的缩合制备相应的氢键有机催化剂。该制备方法原料廉价易得，合成路线简洁，催化剂易于制备。该类氢键有机催化剂可以和吲哚酮类底物形成双氢键，显示出很高的立体选择性，能够高效、高选择性地催化亚甲基吲哚酮类化合物的不对称Diels‑Alder反应，高对映选择性地合成吲哚酮螺环化合物(>20:1dr，90％ee)。

Glutamic acid derivative hydrogen bond organic catalyst and preparation method and application thereof

The present invention provides a new type of hydrogen bond derived organic catalyst, which is characterized in that they have a chiral center and contain a five membered ring lactam structure. The invention also provides a method for preparing the hydrogen bond catalyst compound, which comprises the following steps: the preparation of the corresponding hydrogen bond organic catalyst by one-step condensation of the coke and the sulfonamide. The preparation method has the advantages of cheap raw material, simple synthesis route and easy preparation of the catalyst. The hydrogen bond organic catalyst and indole ketones can form two hydrogen bonds show high stereoselectivity, can asymmetric Diels Alder reaction efficiency and high selectivity for methylene indole ketone compounds, highly enantioselective synthesis of spiro oxindole compounds (> 20:1dr, 90%ee).

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物以及不对称有机催化合成
，具体涉及一种新型焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂、制备方法及其应用。
技术介绍
分子“手性”在自然界生命活动中起到极重要的作用，许多生命活动基础的生物大分子，如多糖、核酸、蛋白质、酶等都是手性分子，而且手性在药物化学中也具有重要意义，手性药物的各对映体可能表现不同的药理活性。21世纪早期，在List，MacMillan等人突破性进展的启发下(ListB.,LernerR.A.,BarbasC.F.J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395-2396；NorthrupA.B.,MacMillanD.W.C.J.Am.Chem.Soc.2002,124,2458-2460.)，不对称有机催化领域得到了突飞猛进的发展，而对于手性化合物的关注和需求在日益增长，因此，发展新型的手性有机催化剂具有十分重要的应用价值。近年来，不同结构类型的手性有机催化剂不断出现，主要有氨基酸类、铵盐和唑盐类、有机磷类、手性醇类、硫脲类等，在各种不对称反应中表现出良好的催化效果(JamesT.,GemmerenM.,ListB.Chem.Rev.2015,115,9388-9409；VollaC.M.R.,AtodireseiI.,RuepingM.Chem.Rev.2014,114,2390-2431.)。其中应用最广泛的是脯氨酸类的催化剂，脯氨酸衍生物作为高效的有机催化剂经常用于不对称合成中(EndersD.,GrondalC.,HüttlM.R.M.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,1570-1581；MukherjeeS.,YangJ.W.,HoffmannS.,ListB.Chem.Rev.2007,107,5471-5569.)。然而，价格昂贵是有机催化剂面临的一个主要问题。因此，发展廉价、易得、高效的有机催化剂是不对称催化发展过程中最具有挑战性的工作之一。值得注意的是，焦谷氨酸作为廉价的手性源，在不对称合成中经常被用作起始原料。Ye和Smith报道了一种氮杂环卡宾催化剂，是由焦谷氨酸经过复杂的衍生化得到(ShenL.,ShaoP.,YeS.Adv.Synth.Catal.2011,353,1943-1948；DouglasJ.J.,ChurchillG.,SlawinA.M.Z.,FoxD.J.,SmithA.D.Chem.Eur.J.2015,21,16354-16358.)。但是，焦谷氨酸的五元内酰胺结构可以同时作为良好的氢键供体和受体与底物形成双氢键。遗憾的是，焦谷氨酸这一结构特征并未引起重视，由焦谷氨酸经过简单衍生化得到有效的氢键有机催化剂，还未见报道，我们使用亚甲基吲哚酮的不对称Diels-Alder反应检验催化剂的有效性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类氢键有机催化剂，由焦谷氨酸经过一步简单衍生化得到。本专利技术制得的氢键有机催化剂含有五元环内酰胺结构，在催化反应中能够形成双氢键，高效、高选择性地催化多种类型的反应。本专利技术的目的是：(1)提供一种新型氢键有机催化剂。(2)提供所述新型氢键有机催化剂的制备方法。(3)提供所述新型氢键有机催化剂的用途，即在亚甲基吲哚酮的不对称Diels-Alder反应中作为手性有机催化剂。本专利技术的技术方案如下：一种焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂，具有以下结构：式(Ⅰ)中R表示烷基或芳基，例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，二甲氨基，苯基，苄基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对乙基苯基，对丙基苯基，对异丙基苯基，对丁基苯基，对叔丁基苯基，对十二烷基苯基，对硝基苯基，对氟苯基，对氯苯基，对氰基苯基，对乙酰基苯基，对三氟甲基苯基，邻甲基苯基，邻甲氧基苯基，邻硝基苯基，邻氟苯基，邻氯苯基，邻氰基苯基，邻三氟甲基苯基，间甲基苯基，间甲氧基苯基，间硝基苯基，间氟苯基，间氯苯基，间氰基苯基，间三氟甲基苯基，2,4-二甲基苯基，2,4-二氟苯基，2,4,6-三甲基苯基或2,4,6-三氟苯基。所述的焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂的制备方法，以焦谷氨酸和磺酰胺为原料，以4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或4-吡咯烷基吡啶为催化剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺为缩合剂，经过缩合反应后得到焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂。所述的磺酰胺为甲基磺酰胺，乙基磺酰胺，丙基磺酰胺，异丙基磺酰胺，丁基磺酰胺，叔丁基磺酰胺，三氟甲基磺酰胺，二甲氨基磺酰胺，苯磺酰胺，苄磺酰胺，对甲基苯磺酰胺，对甲氧基苯磺酰胺，对乙基苯磺酰胺，对丙基苯磺酰胺，对异丙基苯磺酰胺，对丁基苯磺酰胺，对叔丁基苯磺酰胺，对十二烷基苯磺酰胺，对硝基苯磺酰胺，对氟苯磺酰胺，对氯苯磺酰胺，对氰基苯磺酰胺，对乙酰基苯磺酰胺，对三氟甲基苯磺酰胺，邻甲基苯磺酰胺，邻甲氧基苯磺酰胺，邻硝基苯磺酰胺，邻氟苯磺酰胺，邻氯苯磺酰胺，邻氰基苯磺酰胺，邻三氟甲基苯磺酰胺，间甲基苯磺酰胺，间甲氧基苯磺酰胺，间硝基苯磺酰胺，间氟苯磺酰胺，间氯苯磺酰胺，间氰基苯磺酰胺，间三氟甲基苯磺酰胺，2,4-二甲基苯磺酰胺，2,4-二氟苯磺酰胺，2,4,6-三甲基苯磺酰胺，2,4,6-三氟苯磺酰胺中的一种或几种。反应时的溶剂为二氯甲烷。反应时焦谷氨酸和磺酰胺的摩尔比例是1:1-1:3。反应时催化剂的添加比例是反应底物物质的量的20％-40％，缩合剂的添加比例是反应底物的1倍当量到2倍当量。缩合反应的温度范围为0℃到40℃，反应时间为48小时到96小时。所述的焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂用作手性氢键有机催化剂。该手性氢键有机催化剂用于吲哚酮衍生物的不对称衍生化反应。本专利技术的新型氢键有机催化剂具有一个手性中心，所以具有旋光异构体，两个对映异构体的等量混合物则成为外消旋体。因此，本专利技术所说的新型氢键有机催化剂实际上包括外消旋体、R-异构体和S-异构体。外消旋体、R-异构体和S-异构体具有相同的化学结构式，但具有不同的立体结构和旋光性能。本专利技术制备过程可以用下面的反应式表示。本专利技术的制备方法具体说明如下：将1倍摩尔量的L-焦谷氨酸1溶解在二氯甲烷中，然后依次加入1倍至3倍摩尔量的磺酰胺2、20％-40％反应底物摩尔量的4-二甲氨基吡啶和反应底物1倍-2倍摩尔量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。反应温度范围为0℃-40℃，反应时间为48-96小时，溶剂为二氯甲烷，得到新型氢键有机催化剂(Ⅰ)。本专利技术所提供的新型氢键有机催化剂可以高效高选择性地催化亚甲基吲哚酮和2-吲哚烯的不对称Diels-Alder反应。该反应可以用下面的反应式表示。亚甲基吲哚酮和2-吲哚烯的不对称Diels-Alder反应过程具体说明如下：2-吲哚烯3、亚甲基吲哚酮4、催化剂和溶剂加入反应瓶中，搅拌反应至结束。催化剂用量为反应底物20mol％，反应温度为室温，反应时间为7-48h，反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯等有机溶剂。本专利技术的优点和积极效果：1.结构新颖。本专利技术制备的新型氢键有机催化剂是一类重要的手性有机催化剂，含有五元环内酰胺结构，在催化反应中能够和底物形成双氢键；2.合成过程简单，反应条件温和。本专利技术制备的氢键有机催化剂，由焦谷氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂，其特征在于，具有以下结构：式(Ⅰ)中R表示烷基或芳基，例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，二甲氨基，苯基，苄基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对乙基苯基，对丙基苯基，对异丙基苯基，对丁基苯基，对叔丁基苯基，对十二烷基苯基，对硝基苯基，对氟苯基，对氯苯基，对氰基苯基，对乙酰基苯基，对三氟甲基苯基，邻甲基苯基，邻甲氧基苯基，邻硝基苯基，邻氟苯基，邻氯苯基，邻氰基苯基，邻三氟甲基苯基，间甲基苯基，间甲氧基苯基，间硝基苯基，间氟苯基，间氯苯基，间氰基苯基，间三氟甲基苯基，2,4‑二甲基苯基，2,4‑二氟苯基，2,4,6‑三甲基苯基或2,4,6‑三氟苯基。

【技术特征摘要】
1.一种焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂，其特征在于，具有以下结构：式(Ⅰ)中R表示烷基或芳基，例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，二甲氨基，苯基，苄基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对乙基苯基，对丙基苯基，对异丙基苯基，对丁基苯基，对叔丁基苯基，对十二烷基苯基，对硝基苯基，对氟苯基，对氯苯基，对氰基苯基，对乙酰基苯基，对三氟甲基苯基，邻甲基苯基，邻甲氧基苯基，邻硝基苯基，邻氟苯基，邻氯苯基，邻氰基苯基，邻三氟甲基苯基，间甲基苯基，间甲氧基苯基，间硝基苯基，间氟苯基，间氯苯基，间氰基苯基，间三氟甲基苯基，2,4-二甲基苯基，2,4-二氟苯基，2,4,6-三甲基苯基或2,4,6-三氟苯基。2.权利要求1所述的焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂的制备方法，其特征在于，以焦谷氨酸和磺酰胺为原料，以4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或4-吡咯烷基吡啶为催化剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺为缩合剂，经过缩合反应后得到焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂。3.根据权利要求2所述的焦谷氨酸衍生的氢键有机催化剂的制备方法，其特征在于，所述的磺酰胺为甲基磺酰胺，乙基磺酰胺，丙基磺酰胺，异丙基磺酰胺，丁基磺酰胺，叔丁基磺酰胺，三氟甲基磺酰胺，二甲氨基磺酰胺，苯磺酰胺，苄磺酰胺，对甲基苯磺酰胺，对甲氧基苯磺酰胺，对乙基苯磺酰胺，对丙基苯磺酰胺，对异丙基苯磺酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳华，任继伟，王敬，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43