一种自固化微球及其制备方法和应用技术

一种自固化微球，由具有低临界溶解温度的温敏性材料制备而成，其平均粒径范围为50nm-100μm，其粒径分布系数小于20％。通过下述方法得到1)提供添加有生物活性物质或功能成分的温敏性材料的溶液作为分散相；2)提供溶解有乳化剂且与分散相互不相溶的溶剂作为连续相；3)将步骤1中所述的分散相分散到步骤2中所述的连续相中得到预乳液；4)将步骤3中所述预乳液在压力下使其通过微孔膜一次或多次得到乳液；5)将步骤4中所述乳液升温至所用温敏性材料的低临界溶解温度以上，使液滴固化得到微球。本发明专利技术适于作为生物活性物质载体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药、生物化工等领域中的药物载体领域。具体地说，本专利技术涉及一种自固化微球。本专利技术还涉及上述自固化微球的制备方法。本专利技术还涉及上述自固化微球作为生物活性物质载体的应用。
技术介绍
在医药、生物化工、化妆品、保健品以及组织工程等领域，常常会用到生物活性物质，如蛋白、多肽等分子量大、空间结构复杂的生物大分子物质。这类物质在药物递送过程中极易受到复杂生理环境特别是大量酶类物质的作用而遭到破坏。为解决这一问题，在过去一段时间里人们主要采用注射的方式进行给药，但这类物质仍然存在体内半衰期短、血药浓度波动大、需频繁给药等问题。基于以上原因，迫切需要对此类生物活性物质实现长效缓释，采用微球作为长效缓释载体即为解决方法之一。微球在药物控释体系中占有重要的地位，以其作为载体包载生物活性物质，不仅能避免体内酶和其他多种因素对药物活性的影响，而且也能通过载体的缓慢降解，实现药物的长效缓释。但作为生物活性物质的载体，这类微球在制备时仍存在一些问题，会对药物的活性产生影响。如使微球固化所采用的共价交联剂，如戊二醛等，也会与药物的活性基团反应，使药物失活。并且对于大分子物质来说，如采用化学交联的微球作为载体，由于化学交联的作用力较强，形成的球体结构较为致密，大分子物质从微球中向外的扩散速度很慢，难以达到有效的血药浓度。此外，传统的搅拌法、喷射法等所制备的微球的粒径均一性很差，粒径大小很难控制。当作为药物载体时，这会直接影响到药物的包埋率和生物利用度。首先，在微球制备过程中，乳液的不均一会导致大小液滴合并，造成药物外泄，降低药物包埋率。其次，在给药时，大的微球很容易被截留，不易被体内组织吸收，影响药物在体内的分布，同时也降低药物生物利用度。载药微球的粒径大小难以控制，还会导致药物释放重复性差，很难对其在体外体内释放速率做出精确量化，最终影响给药量的判断。因此，对于微球类药物载体而言，制备方式是否温和、简单；粒径是否均一、可控，直接影响到药物的包埋率、药物活性、用药成本、释药可控性以及在体内生物利用度等一系列关键问题，必须加以解决。为了解决这些问题，曾经采用传统膜乳化法将具有低临界溶解温度(Low critical solution temperature，LCST)的温度敏感材料制备成适于生物活性物质包埋的自固化微球。所用的温度敏感材料的LCST在37℃左右，当环境温度从其LCST以下升高至其LCST以上时，温度敏感材料具有从溶液向凝胶转变的温度敏感性质，并且该材料的温敏相变行为不可逆。自固化微球的制备利用温度敏感材料随温度发生相转变的性质，先在低于其LCST的操作温度下(优选4℃)采用传统膜乳化法制备粒径均一的乳液，再将操作温度升高到所用温度敏感材料的LCST以上，使乳液滴发生自固化得到粒径均一的微球。由于体系中不用加入共价交联剂，并且采用了较为温和的传统膜乳化法制备微球，可以有效地保-->护活性物质的活性，控制微球的粒径分布范围，提高药物包埋率，实现药物的长效缓释。并且所制备的微球为具有网络结构的凝胶微球，有利于大分子物质向外扩散。所采用的传统膜乳化法的制备原理为将分散相在气体(通常为氮气)压力作用下缓慢压入微孔膜的膜孔(所采用的微孔膜一般具有均匀大小的膜孔，常用的膜为Shriasu Porous Glass(SPG)膜和聚合物膜)，在膜另一侧出口处，当所形成的乳液滴达到一定大小后便在各种力的作用下脱离膜孔表面进入到连续相，形成液滴。所施加的过膜压力大小一般等于或略大于液滴脱落所需的临界压力。传统膜乳化法可以通过选择不同孔径的微孔膜制备粒径在3-50微米之间的微球，根据所用分散相和连续相的性质不同，形成的乳液滴的粒径大小与所用膜的膜孔径大小一般呈3-10倍的线性关系。但当制备粒径小于10微米的微球时，所用的膜孔径非常小(通常小于3微米)，此时即使在较高的过膜压力下乳化速度还是非常慢，尤其是当所采用的温度敏感性材料具有较高的黏度时乳化速度更为缓慢，较高的黏度会使生成的液滴在膜表面脱落困难，需要较长的乳化过程。增大压力在一定程度上能提高乳化速度，但太大的压力会降低微球粒径的均一性。而作为制备药物载体的首选材料之一的多糖材料由于其分子量较大，通常具有较高黏度。并且小粒径的微球在药物载体、免疫佐剂方面也有着广泛的应用。有研究表明，在作为乙肝疫苗佐剂时，纳米颗粒比微米颗粒具有更好的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种适于作为生物活性物质载体的自固化微球。本专利技术的又一目的在于提供一种上述自固化微球的制备方法。为实现上述目的，本专利技术提供的自固化微球，由具有低临界溶解温度的温敏性材料制备而成，其平均粒径范围为50nm-100μm，其粒径分布系数小于20％，优选小于15％。所述粒径分布系数按下式计算：C.V.＝{[∑(di-d)2/N]1/2/d本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种自固化微球，由具有低临界溶解温度的温敏性材料制备而成，其平均粒径范围为50nm‑100μm，其粒径分布系数小于20％，所述粒径分布系数按下式计算：C.V.＝{[∑(di‑d)2/N]1/2/d}×100％式中：C.V.代表粒径分布系数；di代表各个微球的直径；d代表微球的数均平均粒径；d＝∑di/N；N为用于计算粒径的微球数量，且N≥200个；通过下述方法得到1)提供添加有生物活性物质或功能成分的温敏性材料的溶液作为分散相；2)提供溶解有乳化剂且与分散相互不相溶的溶剂作为连续相；3)将步骤1中所述的分散相分散到步骤2中所述的连续相中得到预乳液；4)将步骤3中所述预乳液在压力下使其通过微孔膜一次或多次得到乳液；5)将步骤4中所述乳液升温至所用温敏性材料的低临界溶解温度以上，使液滴固化得到微球。

【技术特征摘要】
1.一种自固化微球，由具有低临界溶解温度的温敏性材料制备而成，其平均粒径范围为50nm-100μm，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：马光辉，吴颉，吴有斌，苏志国，王月琦，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11