具有多重模式抗疼痛活性的1‑氧杂‑4,9‑二氮杂螺十一烷化合物的烷基与芳基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有针对西格马(σ)受体及μ‑类鸦片受体的双重药理学活性的通式(I)化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷化合物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及具有针对西格马(sigma)(σ)受体及μ-类鸦片受体(MOR或μ-类鸦片)的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺-十一烷衍生物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。专利技术背景疼痛的充分管理成为一项重要挑战，因为当前可用治疗在许多情况下仅提供普通改良，使得许多患者未得到缓解[TurkDC,WilsonHD,CahanaA.Treatmentofchronicnon-cancerpain.Lancet377,2226-2235(2011)]。疼痛影响大部分群体，估计流行率为约20％且其发病率，尤其在慢性疼痛的情况下，由于人口老龄化而增加。另外，疼痛与伴随疾病诸如抑郁症、焦虑及失眠明显相关，它引起重要生产力损失及社会经济负担[GoldbergDS,McGeeSJ.Painasaglobalpublichealthpriority.BMCPublicHealth.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非类固醇消炎药(NSAID)、类鸦片激动剂、钙通道阻断剂及抗抑郁剂，但它们在安全率方面远非最佳。这些疼痛疗法全部展示有限功效及一系列妨碍其尤其在慢性设定中的用途的次要作用。如先前所提及，存在很少可用于疼痛治疗的治疗类别，且类鸦片为当中最有效的，尤其当处理严重疼痛状态时。其经由三种不同类型的类鸦片受体(μ(mu)、κ(kappa)及γ(gamma))起作用，此类受体均为跨膜G蛋白质偶合受体(GPCR)。主要镇痛作用仍然归因于μ-类鸦片受体(MOR)的活化。然而，MOR激动剂的一般给药由于其重要副作用(诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及生理依赖性)而受限制[Meldrum,M.L.(编).OpioidsandPainRelief:AHistoricalPerspective.ProgressinPainResearchandManagement,第25卷.IASP出版社,Seattle,2003]。此外，MOR激动剂用于慢性疼痛治疗并非最佳，如由吗啡抗慢性疼痛病状的有效性降低所指示。与其针对急性疼痛(剧烈疼痛)的高效力相比，对于神经性或发炎性病因的慢性疼痛病状，这尤其得到证实。慢性疼痛可引起MOR下调的发现可提供吗啡在长期治疗设定中的功效相对不足的分子依据[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioidsinneuropathicpain:Cluesfromanimalstudies.EurJPain9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡治疗可导致对其镇痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱导的MOR下调、内化及其他调节机制。因此，长期治疗可导致剂量实质性增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但MOR激动剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不良患者顺应性。σ-1(σ1)受体在35年前被发现且首先分配至类鸦片家族的新颖亚型，但随后且基于SKF-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ1受体与止痛的第一联系由Chien及Pasternak建立[ChienCC,PasternakGW.Sigmaantagonistspotentiateopioidanalgesiainrats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，其将σ1受体描述为内源性抗类鸦片系统，基于σ1受体激动剂抵消类鸦片受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ1受体拮抗剂使其增效的发现。许多其他临床前证据表明σ1受体在疼痛治疗中的明显作用[ZamanilloD,RomeroL,MerlosM,VelaJM.Sigma1receptor:Anewtherapeutictargetforpain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表现型且感知一般感官刺激的σ1受体基因剔除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ1受体基因剔除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型小鼠区分，但当开始过敏时，σ1受体基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ1受体基因剔除小鼠中，辣椒碱不诱导机械过敏，两个阶段的福尔马林诱导的疼痛减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用太平洋紫杉醇治疗后急剧衰减，其为神经性疼痛的模型。这些作用中的许多借由使用σ1受体拮抗剂来确认且导致一种化合物S1RA进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物S1RA实质性减少神经性疼痛及神经损伤后的快感缺乏状态(即神经性疼痛病状)且如操作性自我给药模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以便获得该化合物(大概使得疼痛缓解)，表明σ1受体拮抗缓解神经性疼痛且还解决与疼痛状态相关的一些共患病(即快感缺乏，抑郁症的核心症状)。疼痛本质上为多重模式，因为在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介体、信号传导路径及分子机制。因此，单模式疗法无法提供完全疼痛缓解。当前，组合现有疗法为常见临床实践且在临床研究中引导许多作用以评估可使用的药物的最佳组合[MaoJ,GoldMS,BackonjaM.Combinationdrugtherapyforchronicpain:acallformoreclinicalstudies.J.Pain12,157-166(2011)]。因此，存在对满足此未满足的医学需要的创新治疗剂的迫切需要。如先前所提及，类鸦片为当中最有效的镇痛剂，但其亦造成多种严重限制其使用的副作用。因此，仍需要寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性、两者皆有效且展示所需选择性、及具有良好“可用药性”特性(即与给予、分布、代谢及排泄相关的良好医药特性)的化合物。因此，技术问题可由此规划为寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性的化合物。鉴于目前可用疗法及临床实践的现有结果，本专利技术借由组合成结合于疼痛治疗相关的两个不同受体的单个化合物来提供解决方案。此主要借由提供结合于μ-类鸦片受体及σ1受体的根据本专利技术的化合物来实现。先前技术文献DE102005030051A1披露为μ-类鸦片受体的抑制剂且经由双环核心的特征不同于本专利技术化合物的化合物。文献WO2008/155132A1披露为σ受体的抑制剂且经由双环核心的特征不同于本专利技术化合物的化合物。WO2012/125613A1披露为离子通道的调节剂且经由哌啶的氮原子上的羧基的不变存在不同于本专利技术化合物的化合物。专利技术概述在本专利技术中，鉴别具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体的双重药理学活性的结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物家族，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。在一个方面中，本专利技术涉及具有结合于σ1受体及μ-类鸦片受体的双重活性的化合物，其用于疼痛治疗。由于本专利技术旨在提供充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以Ki表示的优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为极优选实施例实例。在一个主要方面中，本专利技术涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2、R8、R8'、X、Y、Z、m及n为如在下文详本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物其中Y为Z为‑CH2‑、‑C(O)‑或‑CHR9‑；m为0或1；n为1、2或3；q为1、2、3、4、5或6；R1为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或‑(CH2)r‑W‑R1'；r为0、1或2；W为一键、‑CH2O‑、‑CH2C(O)NR5'‑、‑CH2C(O)O‑、‑CH2C(O)‑或‑C(CH3)2O‑；R1'为H、‑CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R5；其中R1或R1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：‑R5、‑OR5、卤素、‑CN、‑NO2、‑NR5R5”'、‑C(O)OR5、NR5C(O)R5'、‑C(O)NR5R5'、‑NR5S(O)2R5'、＝O、‑OCH2CH2OH、‑NR5C(O)NR5'R5”、‑S(O)2NR5R5'、‑NR5S(O)2NR5'R5”、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5；X为一键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR5‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R4R4')‑；R2为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；其中R2中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：‑R5、‑OR5、卤素、‑CN、‑NO2、‑NR5R5”'、‑C(O)OR5、‑NR5C(O)R5'、‑C(O)NR5R5'、‑NR5S(O)2R5'、＝O、‑OCH2CH2OH、‑NR5C(O)NR5'R5”、‑S(O)2NR5R5'、‑NR5S(O)2NR5'R5”、卤烷基、‑卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5；R3及R3'独立地选自H、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基、经取代或未经取代C2‑6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基及经取代或未经取代烷基环烷基；其中如R3中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自‑OR5、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5的取代基取代；R4为H、‑OR5、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基、经取代或未经取代C2‑6炔基、‑COOR5、‑CONR5R5'、‑NR5COR5'、‑NR5R5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，其中如R4中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：‑OR5、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5；R4'为H、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；R5、R5'及R5”独立地选自H、未经取代C1‑6烷基、未经取代C2‑6烯基、未经取代C2‑6炔基、未经取代芳基或未经取代烷基芳基；R5”'为H、未经取代C1‑6烷基、未经取代C2‑6烯基、未经取代C2‑6炔基或‑Boc；R6、R6'、R7及R7'独立地选自H、卤素、‑OR5、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基、经取代或未经取代C2‑6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；R8及R8'独立地选自H、‑OR5、卤素、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；R9是选自H、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；且其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定义的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自以下的取代基取代：‑OR5、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5、‑S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，其条件为当W为一键时，则R1'不可为H、未经取代烷基、未经取代烯基、未经取代炔基或经取代或未经取代环烷基；通式I不包括以下化合物：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.02 EP 14382207.01.一种式I的化合物其中Y为Z为-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m为0或1；n为1、2或3；q为1、2、3、4、5或6；R1为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或-(CH2)r-W-R1'；r为0、1或2；W为一键、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'为H、-CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R5；其中R1或R1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R5、-OR5、卤素、-CN、-NO2、-NR5R5”'、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、＝O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5”、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5”、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基或经取代或未经取代C2-6炔基；其中R2中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R5、-OR5、卤素、-CN、-NO2、-NR5R5”'、-C(O)OR5、-NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、＝O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5”、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5”、卤烷基、-卤烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R3及R3'独立地选自H、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基、经取代或未经取代C2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基及经取代或未经取代烷基环烷基；其中如R3中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自-OR5、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5的取代基取代；R4为H、-OR5、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基、经取代或未经取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，其中如R4中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR5、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4'为H、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基或经取代或未经取代C2-6炔基；R5、R5'及R5”独立地选自H、未经取代C1-6烷基、未经取代C2-6烯基、未经取代C2-6炔基、未经取代芳基或未经取代烷基芳基；R5”'为H、未经取代C1-6烷基、未经取代C2-6烯基、未经取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'独立地选自H、卤素、-OR5、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基、经取代或未经取代C2-6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；R8及R8'独立地选自H、-OR5、卤素、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基或经取代或未经取代C2-6炔基；R9是选自H、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基或经取代或未经取代C2-6炔基；且其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定义的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR5、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，其条件为当W为一键时，则R1'不可为H、未经取代烷基、未经取代烯基、未经取代炔基或经取代或未经取代环烷基；通式I不包括以下化合物：2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-(CH2)r-W-R1'或其中R1为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基或经取代或未经取代烷基杂环基。3.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其中X为一键；或其中X为-C(R4R4')-；或其中X为-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-。4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物其中Y为或其中Y为或其中Y为5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z为-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，m为1，且n为2。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或-(CH2)r-W-R1'，其中芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；更优选为苯基；和/或杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在该环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在该环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑，和/或烷基为C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，烷基更优选为甲基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1'为H、-CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R5；其中芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为苯基；和/或杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为吗啉或四氢吡喃，和/或环烷基为C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C1-6烷基、经取代或未经取代C2-6烯基或经取代或未经取代C2-6炔基；其中芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；更优选为苯基；和/或杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽娜·比尔希利贝尔纳多，莫妮卡·阿隆索哈尔马，卡洛斯·阿莱格雷特莫利纳，卡门·阿尔曼萨罗萨莱斯，莫妮卡·加西亚·洛佩斯，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES