本发明专利技术涉及稳定的瑞格列奈药物组合物及其制备方法，该组合物包含活性物质S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸、表面活性剂、稳定剂、载体、崩解剂和润滑剂。本发明专利技术还公开了由所述组合物制成的固体制剂。该制剂含量均匀度均一、溶出快、稳定性好，并且在各个溶出介质中溶出一致，且产品生产过程可控，终产品质量得到全面的保障。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体而言，涉及一种稳定的药物组合物及其制备的固体制 剂。
技术介绍
糖尿病的发病率在逐年增加。中国已经成为发病的重灾区，糖尿病患者人数位居 世界第二，而II型糖尿病所占比例几乎达到了 100 %。 瑞格列奈是一种非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品通过与胰岛细胞膜上特异性 受体结合，关闭ATP敏感性钾通道，抑制钾离子外流，造成细胞膜去极化，导致细胞外钙离子 通过电压依赖性钙通道内流入细胞，细胞内钙离子浓度升高，刺激胰岛素分泌。其作用快于 磺酰脲类，本品主要用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病 (非胰岛素依赖型）的患者，瑞格列奈片可与二甲双胍并用，两者有协同作用。 中国专利CN101548972公开了一种含有瑞格列奈的固体药物组合物，举例了两种 制备方法，一种是将药物、药学辅料混合均匀后压片，一种是将药物和药学辅料混合均匀 后，用润湿剂制作软材，混合均匀后，压片。两种制备方法虽然能使瑞格列奈在15分钟溶出 起效，但普通湿法制粒工艺干燥时间长、温度不易控制，颗粒的大小分布不均易引起颗粒间 的含量差异、含量下降及有关物质增加的问题，而普通直接混合压片的工艺易造成主药的 混合不均匀，影响其含量均匀度。但未见将瑞格列奈颗粒进行干法制粒，改善药物的稳定 性。 中国专利CN104644446A公开了一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，采用先将瑞格 列奈与崩解剂混合均匀，再与填充剂、微粉硅胶混合均匀，干法制粒，压片或装入胶囊。此方 法较湿法制粒改善了瑞格列奈药物制剂的有关物质的含量，但制剂的溶出并没有得到改 善，并且干法制粒容易引起物料的黏冲，使制剂的含量均匀度降低，造成颗粒大小不一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题，本专利技术另辟蹊径，旨在提供了一种瑞格列 奈的药物组合物，该组合物由占其总重如下百分比的组分组成： (&)1%至20%的3( + )-2-乙氧基-4-{2--2-氧代乙基}苯甲酸 (b)-种或多种70%至95%的载体， (C)-种或多种o.l %至2%的表面活性剂， (d)-种或多种0.5%至4.0%的崩解剂， (e) -种或多种1 · 0 %至5 · 0 %的润滑剂， (f)-种 0.5% 至 5.0% 的稳定剂。 更优选地，所述的药物组合物，以重量百分比计，由下列组分组成： (a)l%至10%的所述式(I)化合物， (b)-种或多种70%至90%的载体， (C)-种或多种〇至2%的表面活性剂， (d)-种或多种1.5%至2%的崩解剂， (e) -种或多种1.5 %至5 %的润滑剂， (f)-种 0.5% 至 5.0% 的稳定剂。 优选地，所述式（I)化合物（本文亦称活性物质或API)与表面活性的重量比为1-20:1。优选地，所述式(I)化合物与稳定剂的重量比为5-10:1。 优选地，所述的载体为乳糖或/和微晶纤维素;所述的表面活性剂选自十二烷基硫 酸钠、泊洛沙姆188或吐温80。所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀 粉钠，优选交联聚维酮;所述润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸，优选硬脂酸镁;所述的稳定剂 为葡甲胺。 优选地，所述的表面活性剂十二烷基硫酸钠同时作为制粒过程润滑剂。 更优选地，所述的载体为微晶纤维素;所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠;所述崩 解剂为交联聚维酮;所述润滑剂为硬脂酸镁;所述的稳定剂为葡甲胺。 本专利技术的另一目的还在于提供一种制备该药物组合物的方法，该方法包括： (1)将表面活性剂、式(I)化合物和稳定剂混合均匀； (2)再与载体混合，干法制粒； (3)将所得颗粒与崩解剂和润滑剂进行混合。 优选地，其制备方法包括以下步骤： (1)将十二烷基硫酸钠、式(I)化合物和葡甲胺混合均匀，进行粉碎过筛； (2)过筛后与微晶纤维素混合，干法制粒； (3)将所得颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁混合。 本专利技术的另一目的在于提供一种由上述药物组合物制成的固体制剂，如粉剂、片 剂或胶囊。 本专利技术通过处方优化及工艺改进，充分的改善了本品的混合均匀度、溶出度及稳 定性。通过优化处方中活性物质、崩解剂和表面活性剂的用量，使得本品在各个溶出介质中 溶出一致，且产品生产过程可控，终产品质量得到全面的保障。 进一步的，以十二烷基硫酸钠为表面活性剂，不仅改善了溶出，使本品快速释放， 申请人惊奇地发现，十二烷基硫酸钠的加入，解决了制剂的黏冲问题，大大改善了颗粒的含 量均匀度，颗粒大小均一、含量一致。【附图说明】 图1:实施例4的处方在各介质中的溶出曲线。【具体实施方式】为了更详细地说明本专利技术，下面将结合具体实施例对本专利技术进行进一步的说明。 但本专利技术的范围并非限定于此。 实施例1:处方： 按上述处方取料，将活性物质、十二烷基硫酸钠与葡甲胺混合均匀进行粉碎后，与 微晶纤维素混合后进行干法制粒，再加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合，得最终混合物。 A-D生产过程顺利，产品质量良好。颗粒结果见下表1。表1实施例1实验相关结果 注:本文中颗粒含量在本领域指一一API在组合物中的重量百分比的测量值/理论 值，理论值亦称标示量，通常以API在处方设计的投料中所占的比例为准。 由上述数据可知，干法制粒过程中十二烷基硫酸钠起到润滑剂的作用，故处方中 十二烷基硫酸钠即可作为增溶剂也可作为润滑剂。 将上述所得颗粒进行压片，所得片剂溶出度结果如下： 溶出方法如下:pH5.0介质中溶出测试(方法参考USP Repaglinide TableU^). 在溶出过程中可知，处方G由于十当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物组合物，以重量百分比计，该组合物由下列组分组成：a)1％至20％的S(+)‑2‑乙氧基‑4‑{2‑[(3‑甲基‑1(2‑(1‑哌啶基)苯基)丁基)氨基]‑2‑氧代乙基}苯甲酸b)一种或多种70％至95％的载体，c)一种或多种0至2％的表面活性剂，d)一种或多种0.5％至4.0％的崩解剂，e)一种或多种0.5％至5.0％的润滑剂，f)一种0.5％至5.0％的稳定剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：拥青她姆，陈中亚，周炳城，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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