二氢吡啶酮MGAT2抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为II型单酰基甘油酰基转移酶(MGAT2)抑制剂，其可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】二氨化惦鋼MGAT2抑制剂 相关申请的交叉引用 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2013年5月29日提交的美国临时申请 61/828, 219W及2014年4月22日提交的美国临时申请61/982, 574的优先权；将送些申 请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
本专利技术提供新的芳基及杂芳基二氨化巧丽化合物及其类似物（其为MGAT2抑制 剂）、含有其的组合物及其使用方法，例如用于治疗糖尿病、肥胖症、血脂异常及相关病症。
技术介绍
肥胖症及糖尿病的发病率正W惊人速率增加。根据W册，在2008年，70%的美国成 年人群超重，且其中的33%为肥胖的。与超重及肥胖人员的激增数量相比，在2008年，估计 12.3%的美国人群具有高血糖比1：1口://\￥丽.'\￥110.；1/]。肥胖症/糖 尿病流行病并非美国所独有。根据WHO(资料简报第312号，2012年9月），全世界有3. 47 亿人患有糖尿病。有效且安全地治疗肥胖症并改良血糖控制仍为当前医学的重大挑战。 单醜基甘油醜基转移酶2 (MGAT2)成为用于治疗肥胖症及II型糖尿病的引人注目 的目标。MGAT2高度且选择性地表达于 小肠中，其中其在用于吸收饮食脂肪的单醜基甘油路径中发挥关键作用。在摄入饮食脂肪 时，膜脂肪酶将甘油Η醋消化成游离脂肪酸及2-单醜基甘油，游离脂肪酸及2-单醜基甘油 由肠上皮肠细胞吸收。在处于肠细胞内侧后，游离脂肪酸及2-单醜基甘油用作结构单元来 藉由两个连续醜化步骤再合成甘油Η醋；首先为MGAT酶反应且然后为DGAT酶反应。然后 将甘油Η醋纳入乳糜微粒中且分泌至淋己中W用作供应用于机体的能量。MGAT2基因敲除 小鼠展现健康代谢表型，且展示可抵抗高脂肪饮食诱导的肥胖症，改良膜岛素敏感性且降 低肝及脂肪组织中的脂肪积累。此外，MGAT2的遗传缺失产生具有增加的GLP1含量的小鼠 。总而言之，送些数据展示，MGAT2抑制 剂具有治疗诸如肥胖症、Π型糖尿病及血脂异常等代谢病症的潜力。
技术实现思路
本专利技术提供芳基及杂芳基二氨化巧丽化合物及其类似物（其用作MGAT2抑制剂）， 包括其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。 本专利技术亦提供制备本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物 或溶剂化物的方法及中间体。 本专利技术亦提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本专利技术化合物或其立体异 构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。 本专利技术化合物可用于治疗与MGAT2有关的多种疾病或病症，诸如糖尿病、肥胖症、 血脂异常及相关病症，诸如与糖尿病有关的微血管及大血管并发症、必血管疾病、代谢综合 征及其组成病状、葡萄糖及脂质代谢病症及其它疾病。 本专利技术化合物可用于疗法中。 本专利技术化合物可用W制备用于治疗与MGAT2有关的多种疾病或病症的药物。 本专利技术化合物可单独、与本专利技术的其它化合物组合或与一种或多种其它药物组合 使用。 本专利技术的其它特征及优势将自W下实施方式及申请专利范围变得显而易见。【具体实施方式】I.本专利技术化合物 在第一方面，本专利技术尤其提供一种式（I)的化合物： 或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中： 环A独立地为苯基或包含碳原子及1至4个选自N、NR6、0及S的杂原子的5至6 元杂芳基；其中该苯基及杂芳基经0至1个R6及0至2个R7取代； 的虫立地选自；-(CH2)m-(经0至2个Rb及0至2个RB取代的C3e碳环）、-(CH2) m-(包含碳原子及1至4个选自N、NR6、0及S的杂原子的5至6元杂芳基；其中该杂芳基经 0至1个Rb及0至2个RB取代）、及经0至3个Ra取代的C 姪链；其中该姪链可为直链 或支链、饱和或不饱和； R2独立地选自；C14烷基、C34环烷基及因代C14烷基；R3独立地选自；H、F、C1 4烷基及CN; R4独立地选自；H、F及C14烷基；R3及R4可与其所连接的碳原子组合形成3至6元碳环； R5独立地选自；C14烷基、因代C14烷基、N(C14烷基）2、-(邸2)m-Cs e碳环及-(CH2) m-(包含碳原子及1至4个选自N、NR6、0及S的杂原子的4至6元杂环）；R6在每次出现时独立地选自：因素、经0至2个Rh取代的C1e烷基、C14烷氧基、因 代。4烷基、因代C14烷氧基、-(CH2)m-Cs6碳环、-(CH2)m-NRfR\ CN、0R1、SR1及包含碳原子及 1至4个选自N、NR6、0及S的杂原子的4至6元杂环； R7在每次出现时独立地选自：因素、Cl4烷基、Cl4烷氧基、因代Cl4烷基及因代Cl4 烷氧基； 或者，R6及R7连同其所连接的碳原子一起组合形成5至6元碳环或包含碳原子及 1至3个选自N、NR6、0及S的杂原子的5至6元杂环；其中该杂环经0至2个RB取代；[002引 R3在每次出现时独立地选自：因素、0H、C1e烷氧基、因代C1e烷基、因代C1e烷氧 基、N咕 4烷基）2、C00H及-(邸2)n-RC; Rb在每次出现时独立地选自：因素、0H、Ci1。烷基、Cl1。烷氧基、因代Cl1。烷基、因代 。1。烷氧基、C11。烷基硫基、因代C11。烷基硫基、N(C14烷基）2、-C0NH(C42。烷基）、-C0NH(因 代C42。烷基）、-0(CH2)s〇 咕6烷基）、-0(CH2) (因代。6烷基）、Re及-(CH2)η-做t-(邸2) mRC; r在每次出现时独立地选自；经0至2个Rd取代的C3e环烷基、经0至2个Rd取 代的C3e环帰基、-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基）及包含碳原子及1至4个选自N、 NR6、0及S的杂原子的5至6元杂环；其中该杂环经0至2个Rd取代；[003。 Rd在每次出现时独立地选自：因素、0H、CN、NO2、。4烷基、C14烷氧基、因代C14焼 基、因代。4烷氧基、四哇基、OBn及苯基；[003引 R6在每次出现时独立地选自；H、因代C18烷基、-(CH2)。-〔3e碳环、C0(C14烷基）、 COBn及经0至1个因代。4烷基取代的C1 12姪链；其中该姪链可为直链或支链、饱和或不 饱和； Rf在每次出现时独立地选自出及C14烷基； RB及Rh在每次出现时独立地选自：因素、C14烷基、C14烷氧基、因代C14烷基及因 代。4烷氧基；[003引 R1在每次出现时独立地选自；C14烷基、C3巧烷基及苯基； η在每次出现时独立地为0、1或2 ; m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4 ;[003引 S在每次出现时独立地为1、2或3 ;及 t在每次出现时独立地为0或1。 在第二方面，本专利技术提供一种式（I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用 盐、多晶型物或溶剂化物，其在第一方面的范围内，其中： 环A独立地选自苯基、化巧基、喔吩基、喔哇基及化哇基；其中各环部分经0至1个 R6及0至2个R7取代；且或者，R6及R7连同其所连接的碳原子一起组合形成6元碳环。 在第Η方面，本专利技术包括一种式（I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用 盐、多晶型物或溶剂化物，其在W上方面的任一者的范围内，其中： 环A独立地选自： 的虫立地选自；-(CH2)m-(经1个Rb及0至2个RB取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：环A独立地为苯基或包含碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6元杂芳基；其中该苯基及杂芳基经0至1个R6及0至2个R7取代；R1独立地选自：‑(CH2)m‑(经0至2个Rb及0至2个Rg取代的C3‑6碳环)、‑(CH2)m‑(包含碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6元杂芳基；其中该杂芳基经0至1个Rb及0至2个Rg取代)及经0至3个Ra取代的C1‑12烃链；其中该烃链可为直链或支链、饱和或不饱和；R2独立地选自：C1‑4烷基、C3‑4环烷基及卤代C1‑4烷基；R3独立地选自：H、F、C1‑4烷基及CN；R4独立地选自：H、F及C1‑4烷基；R3及R4可与其所连接的碳原子组合形成3至6元碳环；R5独立地选自：C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、‑(CH2)m‑C3‑6碳环及‑(CH2)m‑(包含碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6元杂环)；R6在每次出现时独立地选自：卤素、经0至2个Rh取代的C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、‑(CH2)m‑C3‑6碳环、‑(CH2)m‑NRfRi、CN、ORi、SRi及包含碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6元杂环；R7在每次出现时独立地选自：卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基及卤代C1‑4烷氧基；或者，R6及R7连同其所连接的碳原子一起组合形成5至6元碳环或包含碳原子及1至3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6元杂环；其中该杂环经0至2个Rg取代；Ra在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、N(C1‑4烷基)2、COOH及‑(CH2)n‑Rc；Rb在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1‑10烷基、C1‑10烷氧基、卤代C1‑10烷基、卤代C1‑10烷氧基、C1‑10烷基硫基、卤代C1‑10烷基硫基、N(C1‑4烷基)2、‑CONH(C4‑20烷基)、‑CONH(卤代C4‑20烷基)、‑O(CH2)sO(C1‑6烷基)、‑O(CH2)sO(卤代C1‑6烷基)、Rc及‑(CH2)n‑(O)t‑(CH2)mRc；Rc在每次出现时独立地选自：经0至2个Rd取代的C3‑6环烷基、经0至2个Rd取代的C3‑6环烯基、‑(CH2)m‑(经0至3个Rd取代的苯基)及包含碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6元杂环；其中该杂环经0至2个Rd取代；Rd在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CN、NO2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、四唑基、OBn及苯基；Re在每次出现时独立地选自：H、卤代C1‑8烷基、‑(CH2)n‑C3‑6碳环、CO(C1‑4烷基)、COBn及经0至1个卤代C1‑4烷基取代的C1‑12烃链；其中该烃链可为直链或支链、饱和或不饱和；Rf在每次出现时独立地选自：H及C1‑4烷基；Rg及Rh在每次出现时独立地选自：卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基及卤代C1‑4烷氧基；Ri在每次出现时独立地选自：C1‑4烷基、C3‑4环烷基及苯基；n在每次出现时独立地为0、1或2；m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；s在每次出现时独立地为1、2或3；及t在每次出现时独立地为0或1。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·阿哈麦德，L·A·内加什，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US