富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及的是富马酸替诺福韦艾拉酚胺三个杂质的全新的合成方法，它对于合成高质量的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有重要意义。本发明专利技术主要研究替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)、替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VI)、替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质9-[(R)-2-[[二-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VII)的合成，它们的具体合成路线如下。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
富马酸替诺福韦艾拉酸胺（tenofoviralafenamidefumarate)，化学名为 9- 氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺 噪呤富马酸盐，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。该化合物是由美国GileadSciences 公司研发，2015年在美国上市，用于治疗成人HIV感染。该药物也被用于治疗乙肝，目前处 于III期临床。本品口服后迅速转变为替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福 韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒NDA 后引起DNA链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。 富马酸替诺福韦艾拉酚胺及替诺福韦艾拉酚胺（VIII)的合成主要反应路线如 下： (1)以（R)_替诺福韦为原料，经DCC缩合得9-丙基]]腺嘌呤（II)，经过氯代、与L-丙氨酸异丙酯反应得9-氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分 后得9-氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基] 丙基]腺嘌呤（VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦艾拉酚胺。 ⑵以（R)_替诺福韦为原料，经氯代，与苯氧基三甲基硅烷酯化得 9_ 丙基]]腺嘌呤（II)，再经过氯代，与L-丙氨酸异丙 酯反应得成盐得9-氨基]苯氧基氧膦 基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分后得9- 氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤（VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦艾拉 酚胺。 (3)以（R)_替诺福韦为原料，与亚磷酸三苯酯反应得9-丙基]]腺嘌呤（II)，经过氯代、与L-丙氨酸异丙酯反应得9-氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分 后得9-氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基] 丙基]腺嘌呤（VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦酯。 其中，富马酸替诺福韦艾拉酚胺合成关键在于杂质的控制，因此富马酸替诺福韦 艾拉酚胺杂质的合成研究具有重要意义。文献指出富马酸替诺福韦艾拉酚胺需要研究的 杂质包括：替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质，化学名：9-甲氧基]丙基]腺嘌呤（IV);替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)，化学名： 9-甲氧基]丙基]腺嘌呤；替诺福韦艾拉酚胺二 酰胺杂质（VII)，化学名：9-氨基]氧膦 基]甲氧基]丙基]腺嘌呤等。国内外对于富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的合成报道文献 极少。
技术实现思路
本专利技术涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺三个杂质：替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质 (IV)，替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)，替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质（VII)的合成方 法，本专利技术的合成路线如下： 杂质（VI)和（IV)以9-丙基]]腺嘌呤（II) 为原料，（VII)以（R)_替诺福韦（I)为原料。其中9- 丙基]]腺嘌呤（II)是替诺福韦艾拉酚胺（VIII)合成过程中的中间体。 杂质（IV)，（VI)和（VII)的制备方法至今仍未见文献报道。 本专利技术的合成步骤： (l)9-甲氧基]丙基]腺嘌呤 (IV)的制备 ①9-甲氧基]丙基]腺嘌呤 (IV)以9-丙基]]腺嘌呤（II)为原料，通过氯代，碱 性条件下与异丙醇酯化，酯化反应温度-5~0°C，再经制备液相拆分制得。 ②9-甲氧基]丙基]腺嘌呤 (IV)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烧、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡 略、三乙胺、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本专利技术 优选乙腈作为溶剂。 9-甲氧基]丙基]腺嘌呤（IV) 的制备方法中，9-丙基]]腺嘌呤（II)与溶剂的重量 体积比为1 : 10~20。 ③9-甲氧基]丙基]腺嘌呤 (IV)的制备方法中，所用氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本 专利技术优选氯化亚砜作为氯代试剂。 9-丙基]]腺嘌呤（II)与氯化亚砜反应的摩 尔比为1 : 1~2,本专利技术优选1 : 2。 ④碱性条件下酰氯与异丙醇反应制得的9-甲氧基]丙基]腺嘌呤，其中所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反 应的常规溶剂和用量，本专利技术优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱较佳的为，碳酸氢钠， 碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑、4-二甲基吡啶；所述的碱的用 量较佳的为1~1. 5当量，调节溶液pH至7~9。 ⑤9-甲氧基]丙基]腺嘌呤 (IV)的制备方法中，9-甲氧基]丙基] 腺嘌呤（IV)采用制备液相方法拆分。 (2)9-甲氧基]丙基]腺嘌呤（VI)的制 备 ①替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)以9- 丙基]]腺嘌呤（II)为原料，通过氯代，碱性条件下与苯酚酯化制得，酯化反应温度-5~ (TC〇 ②替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)的制备方法中，所用溶剂选自丙酮、四氢呋 喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡略、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基 甲酰胺。 替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)的制备方法中，9-丙基]]腺嘌呤（II)与溶剂的重量体积比为1 : 10~20。 ③替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)的制备方法中，所用氯代试剂选自氯化亚 砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本专利技术优选氯化亚砜作为氯代试剂。9-丙基]]腺嘌呤（II)与氯化亚砜反应的摩 尔比为1 : 1~2,本专利技术优选1 : 2。④碱性条件下酰氯与苯酚反应制得的替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)，其中， 所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本专利技术优选下述碱和碱 的用量：其中，所述的碱较佳的为，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙 胺、吡啶、咪挫、4-二甲基吡啶；所述的碱的用量较佳的为1~1. 5当量，调节溶液pH至7~ 9〇 ⑤替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质（VI)的制备方法中，替诺福韦艾拉酚胺二苯酯 杂质（VI)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/二氯甲烷体系，优选甲醇：二氯甲 烧=1 : 20 ~30。 (3)9-氨基]氧膦基]甲氧基] 丙基]腺嘌呤（VII)的制备 ①替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质（VII)以9- 腺嘌呤（I)为原料，通过氯代，碱性条件下与L-丙氨酸异丙酯酰胺化制得，酰胺化反应温 度-5~0。。。 ②替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质（VII)的制备方法中，所用溶剂选自丙酮、四氢 呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡略、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲 基甲酰胺。 替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质（VII)的制备方法中，9-腺嘌呤（I)与溶剂的重量体积比为1 : 10~20。 ③替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质（VII)的制备方法中，所用氯代试剂选自氯化亚 砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本专利技术优选氯化亚砜作为氯代试剂。 9-腺嘌呤⑴与氯化亚砜反应的摩尔比为 1 : 1~2,本专利技术优选1 : 2。 ④碱性条件下酰氯与L-丙氨酸异丙酯反应制得的替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质 (VII)，其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本专利技术优 选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱较佳的为碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙 基乙胺、二乙胺、吡啶、咪挫、4-二甲基吡啶；所述的当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于9‑[(R)‑2‑[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)通过氯代，碱性条件下与异丙醇酯化得9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[(S)‑1‑异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)(简称替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质)；9‑[(R)‑2‑[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)通过氯代，碱性条件下与苯酚酯化得9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[二‑(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VI)(简称替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质)；9‑[(R)‑2‑(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)通过氯代，碱性条件下再与L‑丙氨酸异丙酯反应得9‑[(R)‑2‑[[二‑[[(S)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VII)(简称替诺福艾拉酚胺二酰胺杂质)。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，蔡正贵，吴斐华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32