用于治疗肝脏疾病的IBAT抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗肝脏疾病的IBAT抑制剂。本发明专利技术还涉及包含这些IBAT抑制剂的组合物，治疗这些病症的方法以及包含这些物质或这些组合物的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】用于治疗肝脏疾病的丨BAT抑制剂 本申请是申请日为2011年11月8日的题为"用于治疗肝脏疾病的IBAT抑制剂" 的中国专利申请号201180053475. 1的分案申请。
技术介绍
回肠胆汁酸转运体（IBAT)是从GL道中胆汁酸重吸收的主要机制。部分或完全阻 断该机制将导致小肠壁、门静脉、肝实质、肝内胆管系统（intrahepatic biliary tree)、肝 外胆管系统（extrahepatic biliary tree)，包括胆囊中的胆汁酸浓度偏低。 这些可能受益于部分或完全阻断IBAT机制的疾病可以是具有作为原发性 病理生理性缺陷，引起或具有血清和上述器官中胆汁酸浓度过高的症状的那些疾病。 TO2008/058630描述了与脂肪紊乱相关的肝病治疗中某些回肠胆汁酸转运体（IBAT)的作 用。
技术实现思路
本专利技术涉及预防和/或治疗肝病的特异性IBAT抑制剂。【具体实施方式】 本专利技术涉及结构式（I)的IBAT抑制化合物： 其中： Μ 是 CH2, NH ; R1和R 2之一选自氢或C i 6烷基而另一个选自C i 6烷基； Rm Ry独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、c i 6烷基、C i 6烷氧基、N- (C i 6烷基）氨 基、N，N-(C16烷基）2氨基、C16烷基S(0) a(其中a为0-2)。 1^选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基 (sulphamoyl)、Q 6烷基、C 2 6烯基、C 2 6炔基、C i 6烧酰基（alkanoyl)、C i 6烧酰氧基 (alkanoyloxy)、Ν-((； 6烷基）氨基、N，N_(C i 6烷基）2氨基、C i 6烷酰基氨基、N_(C i 6烷基） 氨甲酰基、N，N-(C16烷基）2氨甲酰基、C16烷基S(0) a(其中a为0-2)、C16烷氧基羰基、 Ν-((； 6烷基）氨磺酰基和N，N-(C i 6烷基）2氨磺酰基； v 为 0-5 ; R4和R5之一是结构式（IA)的基团： R3和R6与R4和R5中的另一个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、 氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ci 4烷基、C 2 4烯基、C 2 4炔基、c i 4烷氧基、c i 4烷酰基、c i 4烧酰 氧基、N-(Q 4烷基）氨基、N，N-(C i 4烷基）2氨基、C i 4烷酰基氨基、N-(C i 4烷基）氨甲酰基、 N，N- (Q 4烷基）2氨甲酰基、C i 4烷基S (0) a (其中a为0-2)、Q 4烷氧基羰基、N- (C i 4烷基） 氨磺酰基以及N，N-(Q 4烷基）2氨磺酰基；其中R3和R 6与R 4和R 5中的另一个可以可选地 在碳上被一个或多个R16取代； X 是 _〇_、_N(Ra)_、-S(0)b_ 或 _CH(Ra)_ ;其中 Ra是氛或 C 丨 6烷基而 b 为 0-2 ; 环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代； R7是氢、q 4烷基、碳环基或杂环基；其中R 7可选地被一个或多个选自R 18的取代 基取代； R8是氢或C14烷基； R9是氢或C i 4烷基； R1(：是氢、q 4烷基、碳环基或杂环基；其中Rw可选地被一个或多个选自R 19的取代 基取代； R11是羧基、磺基、亚磺基（sulphino)、膦酰基、-P (0) (OR。）（0Rd)、-P (0) (0H) (0RC)、-P (0) (OH) (Rd)或-P (0) (0RC) (Rd)，其中巧口 R d独立地选自C ! 6烷基;或者R 11是结 构式（IB)或（1C)的一个基团： 其中： Y 是-N (Rn) -、-N (Rn) C (0) -、-N (Rn) C (0) (ΟΠΟ VN (Rn) C (0) -、-0-和-S (0) α ;其中 a 为0-2, v为1-2, RlP R 1独立地选自氢或可选地被R26取代的C i 4:院基而R n是氢或C i 4烧 基； R12是氢或C i 4烷基； R13和R 14独立地选自氢、C i 4烷基、碳环基或杂环基；而当q为0时，R 14可以另外选 自羟基其中R13和R14可以独立地可选地被选自R2°的一个或多个取代基取代； R15是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(0) (0Re) (0Rf)、-P(0) (OH) (0Re)、-P(0) (OH) or)或-p(o) (or) (Rf)，其中r和rf独立地选自c i 6烷基； p为1-3 ;其中R13的值可以相同或不同； q 为 0-1 ; r为0-3 ;其中R14的值可以相同或不同； m为0-2 ;其中Rw的值可以相同或不同； η为1-3 ;其中R7的值可以相同或不同； 环Β是碳上被一个选自R23的基团取代的氮连接的杂环基，并可选地另外在碳上被 一个或多个R24取代；而其中如果所述氮连接的杂环基包含-ΝΗ-部分，则所述氮可以可选地 被选自R25的基团取代； R16、R17和R 18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺 酰基、Q 4烷基、C 2 4烯基、C 2 4炔基、C i 4烷氧基、C i 4烧酰基、C i 4烧酰氧基、Ν- (C i 4烷基）氨 基、N，N-沁4烷基）2氨基、C 1 4烧酰基氨基、N-(C 1 4烷基）氨甲酰基、N，N-(C i 4烷基）2氨甲 酰基、Q 4烷基S (0) a (其中a为0-2)、Q 4烷氧基羰基、N- (C i 4烷基）氨磺酰基和N，N- (C i 4烷基）2氨磺酰基；其中R 16、R17和R 18可以独立地可选地在碳上被一个或多个R21取代； R19、R2°、R24和R26独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨 磺酰基、Ci 4烷基、C 2 4烯基、C 2 4炔基、C i 4烷氧基、C i 4烧酰基、C i 4烷酰氧基、N- (C i 4烷基） 氨基、N，N- (Q 4烷基）2氨基、C i 4烷酰基氨基、N- (C i 4烷基）氨甲酰基、N，N- (C i 4烷基）2氨甲 酰基、Q 4烷基S (0) a (其中a为0-2)、Q 4烷氧基羰基、N-(C i 4烷基）氨磺酰基、N，N-(C i 4烷 基）2氨磺酰基、碳环基，杂环基，苄氧基羰基氨基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(〇) (ORa) (0Rb)、-p (0) (OH) (0Ra)、-p (0) (OH) (Ra)或-p (0) (0Ra) (Rb)，其中 Ra和 R b独立地选自 C i 6烷 基；其中R19、R2°、R24和R26可以独立地可选地在碳上被一个或多个R 22取代； R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨甲酰 基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基，甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙 炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨 基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基（methylsulphinyl)、甲 磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基； R23是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式II的化合物或其药用盐用于生产用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH的药物的用途：其中M是CH2或NH；R1是H或羟基；R2是H、CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2CH3、‑CH2CH2CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH(CH3)CH2CH3、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH(OH)CH3、‑CH2SCH3或‑CH2CH2SCH3。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩尔约兰·伊尔贝里，汉斯·格拉夫内尔，英厄马尔·施塔克，
申请(专利权)人：阿尔比里奥公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE