【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的奥德昔巴特
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月12日提交的美国临时申请号63/113,170、2021年2月22日提交的美国临时申请号63/152,307、2021年5月7日提交的美国临时申请号63/185,876、2021年6月1日提交的美国临时申请号63/195,512和2021年10月14日提交的美国临时申请号63/255,719，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]本文提供了用回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂(例如奥德昔巴特(odevixibat)或其药学上可接受的盐)治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法。此类方法可包括降低平均瘙痒评分、平均血清胆汁酸浓度、增加身高、使体重正常化、改善睡眠和改善肝脏参数。
技术介绍
[0004]化合物1,1
‑
二氧代
‑
3,3
‑
二丁基
‑5‑
苯基
‑7‑
甲硫基
‑8‑
(N
‑
{(R)
‑
α
‑
[N
‑
((S)
‑1‑
羧丙基)氨甲酰基]‑4‑
羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂(奥德昔巴特；亦称为A4250)：
[0005][0...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。2.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。3.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于降低患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者的平均每月瘙痒评分。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低为至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9，或至少2.0。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低为约1.2至约2.0。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低为约1.6。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。8.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。9.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。10.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于降低患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者的平均血清胆汁酸浓度。11.根据权利要求8
‑
10中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50μmol/L、至少75μmol/L、至少100μmol/L、至少125μmol/L、至少150μmol/L，或至少175μmol/L。12.根据权利要求8
‑
10中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约50μmol/L至约180μmol/L。13.根据权利要求8
‑
10中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约70μmol/L至约120μmol/L。14.根据权利要求8
‑
13中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度的降低发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。15.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度小于70μmol/L。16.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性
肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度小于70μmol/L。17.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％。18.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％。19.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于通过向患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者口服施用所述药物制剂至少24周，使血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％。20.根据权利要求17
‑
19中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少60％、至少70％或至少80％。21.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均身高Z评分相对于基线的增加。22.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均身高Z评分相对于基线的增加。23.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于在患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者中相对于基线增加平均身高Z评分。24.根据权利要求21
‑
23中任一项所述的使用的制剂，其中所述平均身高Z评分相对于基线增加至少0.5、至少0.75、至少1、至少1.25或至少1.5。25.根据权利要求21
‑
23中任一项所述的使用的制剂，其中所述平均身高Z评分的增加发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。26.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均体重Z评分增加。27.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均体重Z评分增加。28.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于在患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者中增加平均体重Z评分。29.根据权利要求26
‑
28中任一项所述的使用的制剂，其中所述平均体重Z评分的增加为至少0.2、至少0.4、至少0.6、至少0.8、至少1、至少1.2，或至少1.4。30.根据权利要求26
‑
29中任一项所述的使用的制剂，其中所述增加发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。31.其药学上可接受的盐，其用于改善患有PFIC的受试者的睡眠参数。
32.根据权利要求31所述的使用的制剂，其中所述睡眠参数选自与出血相关的抓挠的天数百分比、需要帮助入睡的天数百分比、需要安抚的天数百分比和需要和护理人员一起睡觉的天数百分比。33.根据权利要求31或32所述的使用的制剂，其中所述睡眠参数的改善发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周，或至少48周后。34.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于改善患有PFIC的受试者的肝脏参数。35.根据权利要求34所述的使用的制剂，其中所述肝脏参数选自自分泌运动因子水平、血浆C4水平、总胆红素水平、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。36.根据权利要求34或35所述的使用的制剂，其中所述肝脏参数的改善发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周，或至少48周后。37.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积2(PFIC2)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少48周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度低于PFIC2疾病修饰的阈值。38.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC 1。39.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC 2。40.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC 3。41.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC6。42.根据权利要求1
‑
41中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者是儿科受试者。43.根据权利要求1
‑
42中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者被施用120μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。44.根据权利要求1
‑
42中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者被施用40μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。45.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者在第一次施用包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的所述药物制剂之前未接受过奥德昔巴特治疗。46.根据权利要求1
‑
45中任一项所述的使用的制剂，其中所述奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂包含多个颗粒，其中各颗粒的尺寸在约0.1至约1.5mm之间，并包含基于所述颗粒的总重量的约0.1％w/w至约5.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。47.根据权利要求46所述的使用的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w至约2.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。48.根据权利要求46或47所述的使用的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。49.根据权利要求46
‑
48中任一项所述的使用的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约1.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。50.根据权利要求46
‑
49中任一项所述的使用的制剂，其中各颗粒包含核及围绕核的包
衣层。51.根据权利要求46
‑
50中任一项所述的使用的制剂，其中所述核不包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。52.根据权利要求46
‑
51中任一项所述的使用的制剂，其中所述核包含微晶纤维素。53.根据权利要求50
‑
52中任一项所述的使用的制剂，其中所述包衣层包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。54.根据权利要求50
‑
53中任一项所述的使用的制剂，其中所述包衣层包含成膜聚合物。55.根据权利要求50
‑
54中任一项所述的使用的制剂，其中将所述包衣层作为奥德昔巴特于水中的均匀悬浮液喷洒至颗粒上。56.根据权利要求55所述的使用的制剂，其中所述均匀悬浮液是通过湿磨法将奥德昔巴特或其药学上可接受的盐分散于水中制备的。57.根据权利要求55或56所述的使用的制剂，其中所述均匀悬浮液不包含大于200μm的奥德昔巴特的团聚体。58.根据权利要求50
‑
57中任一项所述的使用的制剂，其中所述包衣层不包含表面活性剂。59.根据权利要求46
‑
58中任一项所述的使用的制剂，其中所述颗粒尺寸介于0.1到1.0mm之间。60.根据权利要求46
‑
59中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。61.根据权利要求46
‑
60中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。62.根据权利要求61所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1
‑
辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有在以下
°
2θ位置的特征峰：5.6
±
0.2，6.7
±
0.2和/或12.1
±
0.2。63.根据权利要求46
‑
62中任一项所述的使用的制剂，其中所述颗粒包含在药包或胶囊里。64.根据权利要求1
‑
45中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特作为奥德昔巴特的水合物存在。65.根据权利要求64所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特作为倍半水合物存在。66.根据权利要求1
‑
45和64
‑
65中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。67.根据权利要求66所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。68.根据权利要求67所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1
‑
辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有在以下
°
2θ位置的特征峰：5.6
±
0.2，6.7
±
0.2和/或12.1
±
0.2。69.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物
制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。70.在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均每月瘙痒...
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