菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物及其制备和抗植物病毒应用制造技术

本发明专利技术涉及菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物及其制备和抗植物病毒应用，式中各基团的意义见说明书。本发明专利技术的菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物具有很好的光稳定性，热稳定性和水溶性，表现出特别优异的抗植物病毒活性，均能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。

【技术实现步骤摘要】
菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物及其制备和抗植物病毒应用
本专利技术涉及菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物及其制备方法和抗植物病毒应用。
技术介绍
1935年，第一个菲并吲哚里西啶生物碱一娃儿藤碱(tylophorine)被分离鉴定出来[RatnagiriswaranAN，VenkatachalamK.ThechemicalexaminationofTylophoraasthmaticaandisolationofthealkaloidstylophorineandtylophorinine[J].IndianJ.Med.Res.，1935，22：433-441.]，由于其独特的化学结构、显著的生物活性，受到国内外化学家的广泛关注。菲并吲哚里西啶生物碱主要存在于四个科植物：萝摩科(Asclepiadaceae)、桑科(Moraceae)、爵床科(Acanthaceae)和樟科(Lauraceae)。其中最主要的是萝摩科植物，在该科中有五个属的植物发现含有菲并吲哚里西啶生物碱，分别为：娃儿藤属(Tylophora)、鹅绒藤属(Cyanchum)、夜来香属(Pergularia)、Vinceto-xicum属和Antitoxicum属。菲并吲哚里西啶生物碱被发现具有广泛的生物活性，如：抗肿瘤、治疗白血病、抗菌、抗阿米巴虫活性，因此引起众多化学家和药物学家的极大兴趣。本课题组首次发现牛心朴子草的浸取物对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有极高的抑制活性，进一步生物活性跟踪化学分离研究结果表明：其中抗TMV主要活性物质为菲并吲哚里西啶类生物碱—(R)-安托芬(1)，同时还分离到了微量的(R)-6-O-脱甲基安托芬(2)，它们比已见文献报道的植物病毒抑制剂活性高出很多。随后开展广泛的结构修饰和改造，优化出高效的植物病毒病防治药剂NK-007。虽然菲并吲哚里西啶生物碱具有很好的生物活性，但是也存在中枢神经系统毒性较大、水溶性差、对光照和热不稳定的缺点，这影响它们的实际应用。季铵盐与无机盐性质相似，易溶于水。而且自然界中也存在季铵盐，不少具有一定的生物活性，例如：胆碱是卵磷脂的组成成分，是机体可变甲基的一个来源而作用于合成甲基的产物，同时又是乙酰胆碱的前体；甜菜碱具有抗肿瘤，降血压，抗消化性溃疡及胃肠功能障碍，治疗肝脏疾病；毒蕈碱(Muscarine)天然生物碱，主要存在于丝盖伞属和杯伞属的真菌中，具有重要的药理活性；黄连碱主要存在粟科植物，具有抗微生物、杀虫、抗癌、抗肾炎等作用。用化学方法对天然产物进行季铵盐衍生作为一个合理的结构改造的工具已经应用到药物化学上，可以拓展天然产物的化学结构和生物活性的多样性。对菲并吲哚里西啶生物碱进行季铵盐衍生可以增加其水溶性，同时还可以增加其分子极性，从而使其不易穿透血脑屏障，进而可以解决其中枢神经系统的毒性较大的缺点。与无机盐相比，季铵盐还克服了吸湿性缺点。在娃儿藤碱的分离鉴定中，文献报道了碘甲烷季铵盐衍生物进而通过降解反应来鉴定其确切结构[(a)GovindachariTR，LakshmikanthamMV，K.NagarajanK，PaiBR.ChemicalExaminationofTylophoraAsthmatica-IITrtrahedron，1958，4，311-324；(b)GellertE，GovindachariTR，LakshmikanthamMV，RagadIS，RudzatsR，ViswanathN.TheAlkaloidsofTylophoracrebriflora：StructureandSynthesisofTylocrebrine，aNewPhenanthroindolixidineAlkuloid.TheAlkaloidsofTylophoracrebriflora，1962，1008-1014；(c)MulchandaniNB，VenkatachalamSR.AlkaloidsofPergulariapallida.Phytochemistry，1976，15(10)，1561-1563.(d)娄红祥，李铣，初晓君，姜志明，赵彦伟.华北白前根中生物碱的分离与衍生物的制备.山东医科大学学报，1995，33(2)，158-162.]，除此以外对于菲并吲哚里西啶生物碱10-位N取代基对活性的影响还从未进行研究过，对10-位N进行衍生化的方法也缺乏报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物及其制备方法和在防治植物病毒方面的应用。本专利的菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物表现出很好的抗植物病毒活性。本专利技术的菲并吲哚里西啶生物季铵盐化产物具有如下通式(I)所示结构的化合物：以上通式中，R代表一个至四个羟基、一个至四个1-10碳烷氧基、一个至两个OCH2O、一个至两个OCH2CH2O；R1分别代表2-10碳烃基、1-10碳烯丙基、1-10碳炔丙基、氰甲基、1-10碳烷氧羰基甲基、1-10碳烷羰基甲基、1-10碳芳环羰基甲基、1-10碳烷氨羰基甲基、1-10碳芳环苄基、1-10碳含氮杂环苄基、1-10碳含氧杂环苄基、1-10碳含硫杂环苄基。x-分别代表卤素负离子、1-10碳烷基磺酸负离子、1-10碳芳基磺酸负离子、碳酸负离子、磷酸负离子等。以上通式中包括所有13a位和14位的立体异构体。本专利技术中的菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物I可以按如下方法制备：不同菲并吲哚里西啶生物碱与RX在三氯甲烷、DMF等溶剂中发生反应，然后通过分离得到单一构型的季铵盐产物I。本专利技术优选如下化学结构式的菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物(I)：本专利技术通式(I)的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。通式(I)的菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐化产物表现出很高的离体抗TMV活性，而且还表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，部分季铵盐化产物的抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑，尤其是化合物I-S-1a、I-S-1b、I-R-1a、I-R-1b、I-R-2a、I-S-7b、I-S-8a、I-S-8b、I-R-8a、I-S-10a、I-S-10b、I-S-11a、I-S-11b、I-S-12在500μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种宁南霉素在500μg/mL浓度下的活性相当；化合物I-S-1b、I-S-10a、I-S-10b在500μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性明显高于母体娃儿藤碱，甚至高于高效的植物病毒病防治药剂NK-007；其中最优化合物I-S-1b在100μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种病毒唑在500μg/mL浓度下的活性相当。据我们所知，这也是首次报道菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物具有抗植物病毒活性。本专利技术通式(I)的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、D本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式(I)所示菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物(I)其中，R代表一个至四个羟基、一个至四个1‑10碳烷氧基、一个至两个OCH2O、一个至两个OCH2CH2O；R1分别代表2‑10碳烃基、1‑10碳烯丙基、1‑10碳炔丙基、氰甲基、1‑10碳烷氧羰基甲基、1‑10碳烷羰基甲基、1‑10碳芳环羰基甲基、1‑10碳烷氨羰基甲基、1‑10碳芳环苄基、1‑10碳含氮杂环苄基、1‑10碳含氧杂环苄基、1‑10碳含硫杂环苄基；X‑分别代表卤素负离子、1‑10碳烷基磺酸负离子、1‑10碳芳基磺酸负离子、碳酸负离子、磷酸负离子；以上通式中包括所有13a位和14位的立体异构体。

【技术特征摘要】
1.如下通式(I)所示菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物(I)其中，R代表一个至四个羟基、一个至四个1-10碳烷氧基、一个至两个OCH2O、一个至两个OCH2CH2O；R1分别代表2-10碳烃基、氰甲基、1-10碳烷氧羰基甲基、1-10碳烷羰基甲基、1-10碳芳环羰基甲基、1-10碳烷氨羰基甲基、1-10碳芳环苄基、1-10碳含氮杂环苄基、1-10碳含氧杂环苄基、1-10碳含硫杂环苄基，其中1-10是第1个基团的碳原子数；X-分别代表卤素负离子、1-10碳烷基磺酸负离子、1-10碳芳基磺酸负离子、碳酸负离子、磷酸负离子；以上通式中包括所有13a位和14位的立体异构体。2.如下菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物：(10S，13aS)-N-炔丙基娃儿藤碱溴化物(I-S-1a)；(10R，13aS)-N-炔丙基娃儿藤碱溴化物(I-S-1b)；(10R，13aR)-N-炔丙基娃儿藤碱溴化物(I-R-1a)；(10S，13aR)-N-炔丙基娃儿藤碱溴化物(I-R-1b)；(10S，13aS)-N-(2-炔丁基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-2a)；(10R，13aS)-N-(2-炔丁基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-2b)；(10R，13aR)-N-(2-炔丁基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-2a)；(10S，13aR)-N-(2-炔丁基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-2b)；(10R，13aS)-N-氰甲基娃儿藤碱溴化物(I-S-3a)；(10S，13aS)-N-氰甲基娃儿藤碱溴化物(I-S-3b)；(10S，13aR)-N-氰甲基娃儿藤碱溴化物(I-R-3a)；(10R，13aR)-N-氰甲基娃儿藤碱溴化物(I-R-3b)；(10R，13aS)-N-(乙氧基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-4a)；(10S，13aS)-N-(乙氧基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-4b)；(10S，13aR)-N-(乙氧基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-4a)；(10R，13aR)-N-(乙氧基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-4b)；(10R，13aS)-N-(氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-5a)；(10S，13aS)-N-(氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-5b)；(10S，13aR)-N-(氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-5a)；(10R，13aR)-N-(氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-5b)；(10R，13aS)-N-(甲氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-6a)；(10S，13aS)-N-(甲氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-S-6b)；(10S，13aR)-N-(甲氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-6a)；(10R，13aR)-N-(甲氨基甲酰基甲基)-娃儿藤碱溴化物(I-R-6b)；(10R，13aS...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪清民，韩贵芳，王兹稳，刘玉秀，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12