本申请涉及乳腺癌标志物。提供了多态性与乳腺癌之间的相关性。提供了乳腺癌的诊断、预后和治疗方法。提供了乳腺癌诊断、预后和治疗的系统和试剂盒。还记载了鉴定乳腺癌调控剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本申请涉及乳腺癌标志物。提供了多态性与乳腺癌之间的相关性。提供了乳腺癌的诊断、预后和治疗方法。提供了乳腺癌诊断、预后和治疗的系统和试剂盒。还记载了鉴定乳腺癌调控剂的方法。【专利说明】乳腺癌标志物本申请是申请日为2006年11月29日、中国申请号为200680051710.0、专利技术名称为“乳腺癌标志物”的专利技术申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请请求Cox 等在 2005 年 11 月 29 日提交的 USSN60/740, 971MARKERS FORBREAST CANCER的优先权和利益。本申请还请求Cox等在2006年3月10日提交的USSN60/781,483MARKERS FOR BREAST CANCER的优先权和利益。将这些在先申请各自完整地引入本文作为参考。专利技术背景乳腺癌如其它常见的癌症一样表现出家族性聚类(clustering)。大量流行病学调查已经证实，总体而言，该病在乳腺癌患者的一级亲属中普及约为2倍i。家族研究特别是双生子研究提示如果不是所有该聚类，那么也是大部分该聚类存在遗传基础2，3。例如，Peto和Mack3估计乳腺癌在患病女性的MZ双生子中的风险约高于姊妹病例风险的4倍。已经鉴定了几种乳腺癌易感性(susceptibility)基因，最重要的是BRCAl和BRCA2。在这些基因中的突变赋予了乳腺癌的高风险(截止到70岁分别为65%和45%的等级)4。基于群体的系列乳腺癌病例突变筛选已经证实仅约15%的乳腺癌家族风险度可以解释为这些基因中的突变5’6。其它已知的乳腺癌易感性基因(TP53、PTEN、ATM、CHEK2)对家族性风险仅有较小的贡献(因为恶病质突变是罕见的和/或仅赋予较小的风险)。因此，总体而言，估计已知的乳腺癌易感性基因占家族性风险的不超过20%7。风险中的遗传变异可能源自罕见的高度外显性(penetrant)突变(诸如BRCAl和BRCA2中的那些)或源自赋予更为中度风险的变异。几条证据强烈提示高度外显性突变并非剩余的家族性乳腺癌风险的主要提供者。首先，多个病例家族的突变筛选发现具有极为明显家族史(例如4个或个以上患病亲属)的大部分病例在BRCAl或BRCA2中包含突变8。第二，尽管在过去的9年中进行了广泛努力，但是遗传连锁研究尚未鉴定任何额外连锁基因座9’1(1。第三，对较大系列的乳腺癌家族的分离分析已经发现，在调整BRCAl和BRCA2后，无进一步重大显性乳腺癌易感性等位基因的证据n’12。在最大规模的这类分析中，Antoniou等13发现乳腺癌的最经济型(parsimonious)模型为多基因模型，它与大量小作用基因座的倍增联合(a large number of loci of small effect combining multiplicatively)相当。尽管上述分析提示几种较低外显性乳腺癌易感性基因仍然有待检测，但是这类基因的精确数目尚不了解。此外，在现有技术中，尚不清楚这类易感性等位基因在群体中是常见的还是罕见的。本申请集中于相对常见(频率高于5%)的等位基因且本文基于全基因组对这类基因座进行鉴定。专利技术概述本专利技术包括与乳腺癌表型， 诸如乳腺癌易感性相关的多态性基因座的鉴定。图1和2提供了表型基因座的描述。图1提供了优选的表型基因座的描述。因此，本专利技术提供了先前未知的各种多态性与乳腺癌易感性表型之间的相关性。因此，对这些多态性(或与之相关的基因座)的检测提供了用于鉴定患者处于乳腺癌风险中的有力和精确的方法和系统。此外，对这些多态性的鉴定提供了鉴定乳腺癌调控剂的高通量系统和方法。因此，本专利技术在一个方面中提供了鉴定生物体或其衍生的生物学样品的乳腺癌表型的方法。该方法包括检测生物体或生物学样品中的多态性或与之紧密连锁的基因座，所述的多态性选自图1的多态性，其中多态性与乳腺癌表型相关。这些方法进一步包括使所述多态性或基因座与所述表型建立相关性。生物体典型的是哺乳动物，优选人类患者，最典型的是女性患者(尽管男性也会发生乳腺癌，而且本文中所述的相关性也适用于男性患者)。类似的，生物学样品典型的衍生自哺乳动物，例如人类患者，例如遵循适宜的知情同意实践。所述方法可用于检测取自人类患者的样品中的乳腺癌标志物，或者可用于检测由其衍生的生物学样品(例如细胞，包括原代的和培养的细胞)中的标志物。可以通过任何可利用的方法检测多态性，包括扩增、与探针或阵列杂交等。在一个具体的实施方案中，检测包括扩增多态性、连锁基因座或与之相关的序列(例如，侧翼序列、转录序列等)并检测所得扩增子。例如，在一个实施方案中，扩增包括:a)混合扩增引物或扩增引物对与分离自生物体或生物学样品的核酸模板。所述的引物或引物对可以与邻近或包含多态性或连锁基因座的区互补或部分互补，并且能够在核酸模板上由聚合酶启动核酸聚合。所述的引物或引物对在包括聚合酶和模板核酸的DNA聚合反应中延伸而生成扩增子。在某些方面中，任选通过如下方法检测扩增子，该方法包括使所述的扩增子与阵列杂交、用限制酶消化该扩增子或实时PCR分析。例如，可以任选通过杂交对扩增子进行完全或部分测序。一般而言，扩增可以包括使用分离自生物体或生物学样品的核酸作为PCR、RT-PCR或LCR中的模板进行聚合酶链反应(PCR)、逆转录酶PCR(RT-PCR)或连接酶链反应(LCR)。可以用其它技术取代扩增，例如使用分支DNA(bDNA)探针。在典型的实施方案中，多态性或连锁基因座可以包括SNP。等位基因的实例包括图1和/或2中所述的那些。例如，相关多态性可以为图1 (最优选)或图2的那些。优选的多态性包括选自SNP识别号码所述的SNP组的SNP，所述的识别号码选自:SNPID2312116,SNP ID1622530,SNP ID3712013,SNPID1509710,SNP ID843029,SNP ID1990126,SNP ID604819, SNP ID30257`34, SNP ID1152499, SNP ID4415909, SNP ID1732681,SNP ID4281579, SNP ID4454457, SNP ID2616199, SNP ID1720694, SNP ID4077723,SNP ID3711990, SNP ID3337858, SNP ID4093095, SNP ID4213825, SNP ID3488617,SNP ID3610210, SNP ID3451239, SNP ID1582533, SNP ID3488150, SNP ID2770052, SNPID4141351,SNP ID1335030, SNP ID2211665 和 SNP ID4538418。这些识别号码为 PerlegenSNP 识别号码(Perlegen Sciences, Inc.1n Mountain View, CA),其为公众可得到的并且可以在Perlegen (dot) com上查阅到大量相关信息，通过使用该公司在genome (dot)perlegen (dot) com/browser/index (dot) html 可利用的基因组浏览器查阅。可以在 SNP_ID开始处本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于鉴定SNP?ID1990126处多态性的探针或引物在制造用于对人鉴定乳腺癌表型形成风险的组合物或系统中的用途，其中所述的鉴定包括：检测来自所述人的生物学样品中的多态性或与之紧密连锁的基因座，所述的多态性为SNP?ID1990126，其中所述的多态性与乳腺癌表型相关；并且将所述的多态性或基因座与所述的表型形成风险建立相关性。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维考克斯，丹尼斯巴林杰，布鲁斯庞德，道格伊斯顿，
申请(专利权)人：剑桥企业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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