用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症技术

描述了对蛋白激酶有活性的化合物以及制备和利用这样的化合物治疗与蛋白激酶异常活性有关的疾病和状况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于激酶调节的化合物专利
本专利技术涉及激酶和化合物——所述化合物选择性地调节激酶——及其应用。具体实施方式考虑疾病适应症，其可经本专利技术化合物调节激酶活性而得到治疗。专利技术背景受体蛋白激酶调整关键信号传导级联，该关键信号传导级联控制或涉及控制过多的生理功能——包括细胞生长和增殖、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、细胞黏附、应激反应、短范围接触介导的轴突引导、转录调节、畸形有丝分裂发生、血管发生、血管发育期间的异常上皮细胞-细胞或细胞-基质相互作用、炎症、淋巴造血干细胞活性、针对特定细菌的保护免疫性、过敏性哮喘、对JNK信号转导途径激活的异常组织特异性应答、细胞转化、记忆、凋亡、神经肌肉突触处的竞争活性依赖性突触修饰、疾病的免疫性介导和钙调节。与蛋白激酶异常调整有关的特定疾病状态包括，例如但不限于尖头并指畸形I型、急性髓细胞样白血病、AIDS诱发的非霍奇金淋巴瘤、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、细菌感染、膀胱癌、乳癌、中枢神经系统癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃肠道癌、卵巢癌、心力衰竭、慢性髓细胞样白血病、结肠癌、结直肠癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克鲁宗综合征、糖尿病、糖尿病性肾病变、气肿、子宫内膜组织异位、上皮癌、纤维变性病症、胃肠道间质瘤(GIST)、肾小球性肾炎、格雷夫斯病、头部损伤、肝细胞癌、赫希施普龙病、人神经胶质瘤、免疫缺陷病、炎性病症、缺血性中风、杰克逊-魏斯综合征（Jackson-Weisssyndrome）、平滑肌肉瘤、白血病、狼疮肾炎、恶性黑素瘤、恶性肾硬化、肥大细胞增生病、肥大细胞瘤、结肠黑素瘤、MEN2综合征、代谢病症、偏头痛、多发性硬化症、骨髓增生性疾病、肾炎、神经变性疾病、神经外伤疾病、非小细胞肺癌、器官移植排斥、骨质疏松、疼痛、帕金森氏病、发否综合征、多囊性肾病、原发性淋巴水肿、前列腺癌、牛皮癣、血管再狭窄、类风湿性关节炎、皮和组织瘢痕化、选择性T细胞缺陷(STD)、严重联合免疫缺陷(SCID)、小细胞肺癌、脊髓损伤、鳞状细胞癌、系统性红斑狼疮、睾丸癌、血栓形成性微血管病综合征、韦格纳肉芽肿病、X连锁无丙种球蛋白血症、病毒感染、糖尿病性视网膜病、秃发症、勃起机能障碍、黄斑变性、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、神经纤维瘤和结节性硬化症。因此，本领域需要用于调节受体蛋白激酶的化合物及其应用方法。本专利技术满足该需要和其它需要。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供式I化合物：及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构体和同分异构体；其中：Y1选自：CN、卤素、-OH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的C1-6卤烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；任选地，其中取代的芳基或取代的杂芳基环上两个邻近的取代基与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-或6-元环，其具有0至3个选自N、O或S的另外的杂原子；Y2是H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C3-8环烷基-C0-4烷基或(R2)(R3)N-，其中R2和R3各独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C3-8环烷基-C0-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成三至八-元环，其具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员；其中Y2任选取代有一至三个独立选自Re的基团；Q选自H、F、Cl或CH3；Z是–N(R4)(R5)或–C(R6)(R7)(R8)，其中R4和R5各独立地选自：H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成四至八元环，其具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，其中所述四至八元环被任选地取代；R6、R7和R8各独立地是H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的C1-6卤烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基或-X2R9，其中X2是–NR10、O或S；R10是H、C1-6烷基或芳基；和R9是H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中R9任选取代有1至3个Re取代基；或R6、R7和R8基团中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成3至8-元任选取代的非芳族环，其具有0至2个选自N、O或S的杂原子；条件是在每一次出现时，R6、R7和R8基团中的至少两个不同时为氢；和条件是当(i)Y1是卤素、-CH3、-CN、-OMe或2-甲氧基嘧啶-5-基时，Z不是二甲氨基、二乙氨基、1-吡咯烷、1-哌啶基、4-吗啉基、异丙基、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH3)(CH2CH2CH3)、环丁基、环戊基或环己基；和(ii)当Y1是1-甲基-4-吡唑基、3-甲基磺酰苯基或3-甲基磺酰氨基苯基时，Z不是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，Y1是CN、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、芳基和杂芳基，其中Y1的脂族或芳族部分各独立地任选取代有1-5个R1取代基；各R1独立地选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4-烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基或–Ra，其中Ra选自卤素、-CH=CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb、-SRb、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-C(O)NHRb、-C(S)NHRb、-C(O)NRbRb、-C(S)NRbRb、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRbRb、-C(NH)NHRb、-C(NH)NRbRb、-NHC(O)Rb、-NHC(S)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NHS(O)2Rb、-NRbS(O)2Rb、-NHC(O)NHRb、-NHC(S)NHRb、-NRbC(O)NH2、-NRbC(S)NH2、-NRbC(O)NHRb、-NRbC(S)NHRb、-NHC(O)NRbRb、-NHC(S)NRbRb、-NRbC(O)NRbRb、-NRbC(S)NRbRb、-NHS(O)2NHRb、-NRbS(O)2NH本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构体和同分异构体；其中：Y1选自：CN、卤素、?OH、任选取代的C1?6烷基、任选取代的C1?6烷氧基、任选取代的C3?6环烷基、任选取代的C1?6卤烷基、任选取代的C1?6卤烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；任选地，其中，芳基或杂芳基环上两个邻近的取代基与它们所连接的原子一起形成任选取代的5?或6?元环，其具有0至3个选自N、O或S的另外的杂原子；Y2是H、卤素、CN、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6卤烷基、C1?6卤烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C3?8环烷基?C0?4烷基或(R2)(R3)N?，其中R2和R3各独立地选自：H、C1?6烷基、C1?6烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C3?8环烷基?C0?4烷基、杂环烷基和杂环烷基?C1?4烷基；或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成三至八?元环，其具有0?2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员；其中Y2任选取代有一至三个独立选自Re的基团；Q选自H、F、Cl或CH3；Z是–N(R4)(R5)或–C(R6)(R7)(R8)，其中R4和R5各独立地选自：H、任选取代的C1?6烷基、任选取代的C3?8环烷基、任选取代的C3?8环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成四至八元环，其具有0?2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，其中所述四至八元环被任选地取代；R6、R7和R8各独立地是H、任选取代的C1?6烷基、任选取代的C1?6卤烷基、任选取代的C1?6卤烷氧基、任选取代的C3?8环烷基、任选取代的C3?8环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基或?X2R9，其中X2是–NR10、O或S；R10是H、C1?6烷基或芳基；和R9是H、C1?6烷基、C1?6卤烷基、C1?6卤烷氧基、C3?8环烷基、C3?8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中R9任选取代有1至3个Re 取代基；或R6、R7和R8基团中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成3至8?元任选取代的非芳族环，其具有0至2个选自N、O或S的杂原子；条件是在每一次出现时，R6、R7和R8基团中的至少两个不同时为氢；和条件是当(i)Y1是卤素、?CH3、?CN、?OMe或2?甲氧基嘧啶?5?基时，Z不是二甲氨基、二乙氨基、1?吡咯烷、1?哌啶基、4?吗啉基、异丙基、?CH(CH3)(CH2CH3)、?CH(CH3)(CH2CH2CH3)、环丁基、环戊基或环己基；和(ii)当Y1是1?甲基?4?吡唑基、3?甲基磺酰苯基或3?甲基磺酰氨基苯基时，Z不是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。FDA0000391485270000011.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.02.07 US 61/440,3391.下式的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：2.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。3.组合物，其包含权利要求1的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·N·易卜拉欣，C·张，W·斯皮瓦克，J·张，G·吴，J·林，H·周，M·奈斯皮，S·史，T·尤因，Y·张，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：
国别省市：