1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；以哌啶为原料，经N-烷基化得到1-哌啶丙醇；3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。本发明专利技术的制备方法具有操作简便、安全、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点，特别适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：以3-（4-氯苯基）丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯；以哌啶为原料，经N-烷基化得到1-哌啶丙醇；3-（4-氯苯基）丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N,N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1-（3-（3-（4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。本专利技术的制备方法具有操作简便、安全、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点，特别适合工业化生产。【专利说明】1-(3-(3-( 4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的制备方法。
技术介绍
Pitolisant,化学名为1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀盐酸盐,也称为替洛利生，是由Bioprojet-Biotech公司开发的组胺H3受体拮抗剂,其表现出对组胺H3受体较强的亲和力和选择性。目前正在进行用于治疗嗜睡症、帕金森症等多种疾病的日间过度睡眠(EDS)症状的三期临床研究。其具有口服、强效、副作用小等特点，临床应用前景乐观。专利W02007/006708直接采用1_哌啶丙醇与3_ (4_氯苯基)丙基甲磺酸酯制备替洛利生，成本较高且原料不易得。专利W02006/084833中采用将氯化氢气体通入1-(3- (3- (4-氯 苯基)丙氧基)丙基)哌啶的乙酸乙酯溶液中的方法制得盐酸盐，反应过程复杂且不安全，不利于工业化生产。【
技术实现思路
】本专利技术采用哌啶和3- (4-氯苯基)丙酸为起始原料，获得了一条具有操作安全、简便，原料易得，成本低，收率高等特点的路线，特别有利于工业化生产，由此完成了本专利技术。本专利技术第一方面涉及1.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤:(I)以3- (4-氯苯基)丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；(2)以喊唳为原料，经N-烧基化得到1-喊唳丙醇；(3)步骤(I)得到的3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与步骤(2)得到的1_哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐。根据本专利技术第一方面任一项的制备方法，其具体包括以下步骤:a.以3-(4-氯苯基)丙酸为起始原料，与NaBH4或KBH4、以及I2反应，得到3-(4-氯苯基)丙醇；b.3- (4-氯苯基)丙醇与甲基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应得到3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯；c.以哌唳为原料与3_氯丙醇和碳酸钾在乙臆中回流得1-哌唳丙醇；d.3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇在N，N-二甲基乙酰胺中反应得1-(3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀；e.1- (3- (3- (4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶与二氯亚砜、乙醇反应得1-(3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀盐酸盐。在本专利技术的实施方案中，步骤a中用四氢呋喃作为有机溶剂。在本专利技术的实施方案中，步骤a中的还原反应完成后，用乙醚进行萃取，合并有机相。在本专利技术的实施方案中，合并后的有机相依次用氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在本专利技术的实施方案中，洗涤后的产物用无水硫酸镁干燥。在本专利技术的实施方案中，步骤b中用二氯甲烷作为有机溶剂，反应完成后用二氯甲烷萃取，合并有机相。在本专利技术的实施方案中，合并后的有机相依次用碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。在本专利技术的实施方案中，洗涤后的产物用无水硫酸钠干燥。在本专利技术的实施方案中，步骤c中乙腈的回流温度为80?90°C，例如85°C。在本专利技术的实施方案中，反应后的产物用碳酸钾进行干燥。在本专利技术的实施方案中，步骤d中用N，N- 二甲基乙酰胺作为反应溶剂。在本专利技术的实施方案中，反应完毕后的产物用甲苯进行萃取，合并有机相，有机相中加入酸溶液(例如盐酸)，分离水相，再用甲苯洗涤，洗涤后加入碱溶液(例如氢氧化钠)调pH值至11?13(例如12)，用甲苯萃取。在本专利技术的实施方案中，萃取后的产物用水洗涤。在本专利技术的实施方案中，步骤e中用乙酸乙酯或者乙酸乙酯与异丙醇的混合液作为有机溶剂。在本专利技术的实施方案中，成盐反应完成后，抽滤，用无水乙酸乙酯清洗滤饼，干燥，得黄色固体。在本专利技术的实施方案中，将所得黄色固体加入无水乙酸乙酯与异丙醇的混合液中，缓慢加热至50?70°C (例如60°C )，趁热抽滤，将滤液置于室温静置数小时(例如6小时)，再降温至O?5 V搅拌，过滤，干燥。根据本专利技术第一方面任一项的制备方法，其中各步骤化合物的投料比以摩尔比表示选自以下各项中的一项或数项:(1)3- (4-氯苯基)丙酸:NaBH4 或 KBH4:12 为 1:1.1 ?1.5:0.3 ?0.7，优选为1:1.2 ?1.4:0.4 ?0.6，例如为 1:1.2:0.5 ；(2)3- (4-氯苯基)丙醇:甲基磺酰氯:三乙胺为1:1.1?1.6:1.1?1.6，优选为 1:1.2 ?1.5:1.2 ?1.5，例如为 1:1.2:1.2 ；(3)哌啶:3-氯丙醇:碳酸钾为 1:1.0 ?1.2:1.3 ?1.5，1:1.0 ?1.1:1.2 ?1.4，例如为 1:1.05:1.2 ;(4)1-哌啶丙醇:3- (4-氯苯基)丙基甲磺酸酯=NaHS 1:1.1?1.5:1.7?2.1，优选为 1:1.2 - 1.4:1.8 - 2，例如为 1:1.2:1.8 ；(5) 1- (3- (3- (4-氣苯基)丙氧基)丙基)喊淀:乙醇:_氣亚讽为1:0.9?1.2:0.9 ?1.2，优选为 1:1 ?1.1:1 ?1.1，例如为 1:1:1。根据本专利技术第一方面任一项的制备方法，其特征在于以下各项中的一项或数项:(I)步骤a中以四氢呋喃作为有机溶剂，其反应条件为，在冰浴条件下滴入I2与四氢呋喃的混合溶液，室温反应2?5小时，优选2.5?4小时，例如为3小时；(2)步骤b的反应条件为，在冰浴条件下滴入三乙胺与二氯甲烷的混合溶液，室温反应I?2小时，例如为1.5小时；(3)步骤c是在乙腈中回流反应8?12小时，优选8?10小时，例如为8小时；(4)步骤d的反应条件为，在26°C?34°C下反应8?12小时，例如在30°C下反应8小时；(5)步骤e的反应条件为，在1- (3- (3- (4_氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶中加入乙醇后，将温度降至3?TC，例如5°C，然后逐滴加入二氯亚砜，滴毕，室温下反应2?4小时，例如反应3小时。根据本专利技术第一方面任一项的方法，在各步骤后还包括对产物进行纯化和干燥的步骤。根据本专利技术第一方面任一项的方法，其包括以下步骤:(i)取NaBH4W至四氢呋喃中，室温下搅拌，滴入3- (4_氯苯基)丙酸与四氢呋喃的混合液，冰浴冷却至(TC，再滴入I2与四氢呋喃的混合液，室温搅拌反应2.5?4小时，例如为3小时，其中3-(4-氯苯基)丙酸:NaBH4:12的摩尔比为1: 1.2?1.4:0.4?0.6，例如为1:1.2:0.5 ;反应完毕后加入盐酸淬灭,再加水搅拌,用乙醚萃取,合并有机相,依次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1?（3?（3?（4?氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：?（1）以3?（4?氯苯基）丙酸为起始原料，经还原、酯化两步反应得3?（4?氯苯基）丙基甲磺酸酯；?（2）以哌啶为原料，经N?烷基化得到1?哌啶丙醇；?（3）步骤（1）得到的3?（4?氯苯基）丙基甲磺酸酯与步骤（2）得到的1?哌啶丙醇在N,N?二甲基乙酰胺介质中经取代反应后成盐得到1?（3?（3?（4?氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，郑志兵，李亮，王欢，周辛波，钟武，肖军海，刘雅丹，谢云德，李行舟，王晓奎，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：