一种脂质微/奈米气泡、及其优化的制备方法及制备装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种制备微/奈米气泡的方法，包括：制备一混合脂质材料，混合脂质材料包含一种/一种以上具有不同主要相转变温度的脂质、一具有链结亲水聚合物的脂质或一种/一种以上具有穿透脂质膜并降低脂质分子间凡德瓦力的分子；将混合脂质材料进行机械乳化直到一透明脂质载体溶液形成；将脂质载体装在一封闭容器，再将封闭容器抽真空并填入卤代烷烃气体；调整脂质载体的温度接近于脂质载体的主要相转变温度或通过调整脂质载体主要相转变温度以适应后续采取的力学震荡方式与操作温度；对于在封闭容器的脂质载体进行力学震荡并形成微气泡于封闭容器中。此方法可形成材料使用效率优化的微气泡或用以控制最终形成微气泡的粒径。

【技术实现步骤摘要】
一种脂质微/奈米气泡、及其优化的制备方法及制备装置
本专利技术关于一种脂质微/奈米气泡的备制有关，特别是一种可形成材料使用效率优化的微/奈米气泡或控制气泡粒径的备制方法。
技术介绍
微奈米气泡的常见应用为超聲波对比剂(显影剂)，此类超聲波对比微气泡为一种可被生物分解材质外壳所包覆的微小气泡，粒径约1~5μm，能安全循环于血液中并提供超聲波造影的功能，故可作为超聲波对比剂。超聲波对比微气泡的工作原理为利用空气相较血液较低的密度，造成声波阻抗的不匹配，使声波在触及微气泡时能绝大部分被反射，因而可以增加血管内的散射讯号强度大约20~40dB，让血管更易观察到。超聲波对比微气泡也可以应用于超聲波标靶治疗。利用将特定药物装入微气泡中，然后将微气泡送入血管中，等到微气泡吸附累积于欲治疗的目标区域时，使用超聲波震碎气泡，并因为超聲波机械效应增加血管壁的通透性，因而促进药物的吸收，此称为超聲波驱动的药物释放(ultrasound-triggereddrugrelease)。此治疗方法可以减少特定药物的使用，另外也能替代传统化疗药物并减少其所带来的副作用。然而，在应用超聲波对比微气泡时，为了要定位微气泡于目标区域，必须针对微气泡进行标靶分子的修饰，而这类标靶分子的价位通常十分昂贵，因此，若能在定量材料下制造出尽可能大量的微气泡，则可以有效地降低备制成本，此外，也能节省备制微气泡时所需要的药物。有鉴于此，提供一种可形成材料使用效率优化的超聲波对比微气泡的备制方法，是目前超聲波对比微气泡的研究与发展上很重要的课题之一。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种脂质微/奈米气泡的备制方法(不仅限于应用在超聲波对比微气泡的备制上)，通过调整备制材料的成份比例，以调控经特殊制程形成脂质载体的主要相转变温度或脂质膜的流动性，并使脂质载体在接近其主要相转变温度(或可认定为接近其于水溶液中的溶点)的温度下经过力学(mechanical)震荡后可形成材料使用效率优化的微气泡，因而有效降低备制微气泡时所需要的备制成本。本专利技术所揭露的一种制备脂质微/奈米气泡的方法，包括以下步骤：制备一混合脂质材料，混合脂质材料包含一种/一种以上具有不同主要相转变温度的脂质、一具有链结亲水聚合物的脂质或一具有穿透脂质膜并降低脂质分子间凡德瓦力的分子、一非水溶剂；其中脂质材料具有长度范围在8~30个碳原子的单一股碳链或双股碳链，而具有链结亲水聚合物的脂质具有上述脂质的碳链结构，并额外链结一亲水性的聚合物长链，且聚合物长链分子量介于200至200000；将混合脂质材料溶入一水溶液；对水溶液进行机械乳化，直到一透明的脂质载体溶液形成；将脂质载体装在一封闭容器；将封闭容器抽真空，并填入卤代烷烃气体或疏水性化合物；调整脂质载体的温度，使其温度接近于脂质载体的主要相转变温度或通过调整脂质载体主要相转变温度以适应后续采取的力学震荡方式与操作温度；以及对于在封闭容器的脂质载体进行力学(mechanical)震荡，并形成超聲波对比微气泡于所述封闭容器中。对应于前述的备制方式，本专利技术另外揭露一种脂质混合物，包括一种/一种以上具有不同主要相转变温度的脂质、一具有链结亲水聚合物的脂质或/及一具有穿透脂质模并降低脂质分子间凡德瓦力的分子。具有不同主要相转变温度的脂质具有长度范围在8~30个碳原子的碳烷基链，且碳烷基链包含烯基的烷基链、炔基的烷基链、氟化碳烷基链、或以碳烷基长链为主体的分支(branched)结构。具有链结亲水聚合物的脂质具有上述脂质的碳链结构，并额外链结一亲水性的聚合物长链，且所述聚合物长链分子量介于200至200000。另外，对应于前述的备制方式，本专利技术揭露一种用以制备脂质微/奈气泡的装置，是对一混合脂质材料进行处理。混合脂质材料内含有一种/一种以上具有不同主要相转变温度的脂质、一具有链结亲水聚合物的脂质或一种/一种以上具有穿透脂质膜并降低脂质分子间凡德瓦力的分子。其中脂质具有长度范围在8~30个碳原子的单一股碳链或双股碳链，而具有链结亲水聚合物的脂质具有上述脂质的碳链结构，并额外链结一亲水性的聚合物长链，且聚合物长链分子量介于200至200000。并将所述混合脂质材料溶入一水溶液。用以制备脂质微/奈气泡的装置包括机械震荡单元以及温度控制单元。机械震荡单元用以对水溶液进行机械乳化，直到一透明的脂质载体溶液形成。温度控制单元用以调整脂质载体的温度，使其温度接近于脂质载体的主要相转变温度。机械震荡单元更对置于一封闭容器，并且温度已接近主要相转变温度的脂质载体进行力学(mechanical)震荡，并形成脂质微/奈米气泡于封闭容器中。本专利技术的功效在于，通过调整适当成份比例的脂质混合物，可调控由脂质混合物形成的一脂质载体的主要相转变温度或脂质膜的流动性，以使脂质载体在接近主要相转变温度的温度下经过力学(mechanical)震荡后可形成材料使用效率优化的微气泡，因此有效地降低微气泡的备制成本，以及节省备制微气泡时所需要的特定药物。此外，调整脂质混合物的成份比例或备制温度，将可以改变脂质膜的流动性进而调整微气泡的粒径，可以依照医疗或美容需求调整出所要粒径的微气泡。对于超聲波造影的应用，将可通过控制粒径有效调整微气泡的共振频率，以使微气泡在非线性造影(non-linearimaging)的造影能力获得提升。针对使脂质载体在接近主要相转变温度的温度下经过力学(mechanical)震荡后可形成材料使用效率优化的微气泡，本专利技术另外提示可能的温度调控方式，调控方式包含在进行力学震荡前利用水浴法或干热法将脂质载体温度提升、降低至接近脂质载体的主要相转变温度的温度后再行将脂质载体以力学震荡的方式形成材料使用效率优化的微气泡，或将一具有加热或冷却功能的机械单元与力学震荡机构相结合，而使得所述力学震荡机构具有调整脂质载体温度的功能，并可在运作此力学震荡机构的过程中将脂质载体的温度调整至接近脂质载体的主要相转变温度或所需脂质膜流动性。有关本专利技术的特征、实作与功效，兹配合图示做最佳实施例。【附图说明】图1为本专利技术所揭露的一种用以制备脂质微/奈气泡的装置的一实施例。图2为本专利技术所揭露的一种用以制备脂质微/奈气泡的装置的俯视剖面图。图3为本专利技术所揭露的机械震荡单元的一实施例的示意图。图4为图3所揭露的机械震荡单元应用于用以制备脂质微/奈气泡的装置的示意图。图5为本专利技术所揭露的温度控制单元的一实施例的正面剖面图。图6为本专利技术所揭露的用以制备脂质微/奈气泡的装置的底部仰视图。图7为本专利技术所揭露的用以制备脂质微/奈气泡的装置的正面视图。主要组件符号说明：100用以制备脂质微/奈气泡的装置122第二风扇组110机械震荡单元123加热线圈111夹具130殻体112力臂131上盖113马达装置310进气气流120温度控制单元320出气气流121第一风扇组【具体实施方式】本专利技术的制备脂质微/奈米气泡的方法乃使用力学(mechanical)震荡法，其对于具有脂质膜的混合脂质材料进行震荡，使脂质膜结构被破坏后，重新组织结构时充入所欲包覆的气体而形成微气泡。脂质膜的流动性(membranefluidity)主要表示磷脂质(phospholipids)分子在脂质膜上的运动能力，对于力学震荡法所能形成的微气泡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备脂质微/奈气泡的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：制备一混合脂质材料，所述混合脂质材料内含有一种/一种以上具有不同主要相转变温度的脂质、一具有链结亲水聚合物的脂质或一种/一种以上具有穿透脂质膜并降低脂质分子间凡德瓦力的分子；其中所述脂质具有长度范围在8~30个碳原子的单一股碳链或双股碳链，而所述具有链结亲水聚合物的脂质具有上述脂质的碳链结构，并额外链结一亲水性的聚合物长链，且所述聚合物长链分子量介于200至200000；将所述混合脂质材料溶入一水溶液；对所述水溶液进行机械乳化，直到一透明的脂质载体溶液形成；将所述脂质载体装在一封闭容器；将所述封闭容器抽真空或于充满欲填入气体的环境中，填入欲填充的气体或疏水性化合物；调整所述脂质载体的温度，使其温度接近于所述脂质载体的主要相转变温度；以及对于在所述封闭容器的所述脂质载体进行力学(mechanical)震荡，并形成所述脂质微/奈米气泡于所述封闭容器中。

【技术特征摘要】
1.一种制备脂质微米/纳米气泡的方法，所述方法包括以下步骤：制备脂质混合物，所述脂质混合物包含具有不同主要相转变温度的一种或多种第一脂质、具有链结亲水聚合物部分的第二脂质、以及任选的能够穿透脂质膜并降低脂质分子间范德华力的一种或多种分子；其中所述一种或多种第一脂质中的每一种包括C8-C30单碳链或双碳链，而所述亲水聚合物部分具有分子量为200至200000的长链；将所述脂质混合物溶入水溶液；对所述水溶液进行机械乳化，以形成透明的脂质载体溶液且然后将所述透明的脂质载体溶液调整至摄氏20度；将所述透明的脂质载体溶液置于封闭容器中，所述封闭容器包含欲填充的气体或疏水性化合物；并且将所述透明的脂质载体溶液的温度从摄氏20度升高至接近于所述透明的脂质载体溶液的主要相转变温度，同时对容纳有所述透明的脂质载体溶液的所述封闭容器进行机械震荡，以在所述封闭容器中形成所述脂质微米/纳米气泡。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碳链是选自由碳烷基链、烯基的烷基链、炔基的烷基链、氟化碳烷基链、以碳烷基长链为主体的分支结构及它们的组合组成的组。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种第一脂质选自由以下各项组成的组中：1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸丝胺酸、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸丝胺酸、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸丝胺酸、1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸丝胺酸、1,2-二棕榈酰-3-三甲基铵-丙烷、1,2-二硬脂酰-3-三甲基铵-丙烷、溴化二甲基二十八烷基铵、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸、肉荳蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、生育醇、三烯生育醇、抗坏血酸棕榈酸酯、系列产品、系列产品、AtlasTM系列产品、ArlacelTM系列商品及系列商品。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一种或多种第一脂质选自由以下各项组成的组中：1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸丝胺酸、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸丝胺酸和1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种第一脂质选自由以下各项组成的组中：1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸胆碱、和1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水聚合物部分的长链选自由以下各项组成的组中：聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和相关的共聚物、长链蛋白质、DNA、RNA以及它们的组合。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二脂质选自由以下各项组成的组中：1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DPPE-PEG2000)、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DPPE-PEG3000)、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DPPE-PEG5000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)、不同分子量聚乙二醇化脂质、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、系列产品、MyrjTM系列产品、AtlasTM系列产品、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯及经抗体共轭的或肽共轭的或DNA共轭的或RNA共轭的或生物素改性的或马来酰亚胺改性的或胺改性的聚乙二醇化脂质，以及它们的组合。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二脂质选自由以下各项组成的组中：1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000]、1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述第二脂质是1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚乙二醇硬脂酸酯。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述能够穿透脂质膜并降低脂质分子间范德华力的一种或多种分子选自由以下各项组成的组中：聚乙二醇、肽、白蛋白、胺基酸、糖醇类、1,3-丁二醇、丙三醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1-丙醇、1,2-乙二醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜，以及它们的组合。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液为生理食盐水或磷酸盐缓冲食盐水溶液。12.根据权利要求1所述的方法，其中对所述水溶液进行机械乳化，以形成透明的脂质载体溶液的步骤中，使用超声波震荡、高速搅拌、高压乳化或是加压薄膜过滤对所述水溶液进行机械乳化。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述欲填充的气体选自由卤代烷烃气体、惰性气体、六氟化硫、氮气、氧气、空气或它们的组合组成的组中。14.根据权利要求1所述的方法，其中通过超声波震荡、手摇晃动、高速机械震荡、微流道挤压或同轴电流体雾化微起泡实现机...

【专利技术属性】
技术研发人员：王中信，
申请(专利权)人：博信生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：