用于灵敏分子分析的组合物和方法技术

本发明专利技术教导了一种在超声分子成像的情况下确定靶结合微泡存在的方法。该方法(本文称为动态缩放超声分子成像)依赖于表达分子成像靶标的区域内和参照区域内的时变行为造影剂。还教导了能够使用该方法的超声造影剂组合物。本发明专利技术可用于利用超声分子成像进行诊断疾病和监测治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于灵敏分子分析的组合物和方法
技术介绍
在现有技术中已经很好地描述了利用超声来产生诊断上有用的图像。超声成像可以以高帧率(通常可以实现高达每秒几十帧)进行，而不需要使用电离辐射，并且该装备相对于其他成像模式具有低成本和高便携性。这些特性使得诊断超声成像可用于评估各种疾病状态并对各种生物组织进行成像。
技术实现思路
根据本专利技术，本专利技术提供了一种用于通过分析以动态缩放方式获取的超声分子图像的时间序列来量化感兴趣的区域(ROI)内造影信号的幅度的方法，所述方法包括向受试者的靶组织施用靶向造影剂(诸如微泡)以对疾病的靶向分子标志物的存在进行成像；以动态、时变的方式选择代表血液池内循环的造影剂量的参照区域；对包含所选参照区域的所述靶组织进行成像；通过所述动态缩放、时变方式的程序定量地确定疾病区域的幅度，其中所述靶向造影剂被配置用于与患病区域内表达的疾病的所述分子标志物结合。在一方面，所述动态缩放、时变方式的程序包括a.提供描绘单个视场的图像的时间序列，b.选择一个或多个感兴趣的区域和一个或多个相应的参照区域，c.形成参照缩放图像和/或参照缩放信号幅度，其中在所述时间序列中的相同时刻获得所述感兴趣的区域和参照区域，d.对所述时间序列中的两个或更多个图像执行(c)所述的缩放操作，以定量地确定所述参照缩放幅度的时间-强度关系；其中所述参照缩放信号在所述患病区域中增大并且在非患病区域中减小。援引并入本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指明通过引用并入本文。附图说明本专利技术的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下详细描述和附图，可以更好地理解本专利技术的特征和优点，以下详细描述阐述了利用本专利技术的原理的说明性实施方案，在附图中：图1A/B示出了使用非破坏性成像描绘靶向微泡行为的简化时间-强度曲线。其示出了两个感兴趣的区域：(1A)未表达成像靶标(健康组织)的一个区域和(1B)表达成像靶标(靶向组织)的一个区域。在底部曲线上注出了后期阶段成像窗口，也在底部曲线上注出了t4时的靶结合微泡信号的幅度。图2A/B示出了使用爆裂-再填充(burst-refill)成像方法描绘靶向微泡行为的简化时间-强度曲线。其示出了两个感兴趣的区域：(2A)未表达成像靶标(健康组织)的一个区域和(2B)表达成像靶标(靶向组织)的一个区域。在t2执行破坏性爆裂。在底部图上注出了靶结合微泡信号的幅度。图3A/B提供了根据本专利技术的实践进行超声分子成像的一般实例的一个实施方案。靶组织由两个区域组成：区域B(其中不存在感兴趣的疾病)和区域C(其中存在疾病)。第三区域(A)用作参照区域。底部图3B描绘了在成像过程期间的各个时间点获取的每个区域的代表性图像。像素强度(此处用灰色阴影描绘)与造影信号幅度相对应。每个区域中的数字代表给定时间点的造影信号幅度。图4A/B示出了与图3B的简化图示相对应的示例性时间-强度曲线。(4A)将区域B(不存在疾病)和区域A(参照区域)的造影信号幅度绘制为时间的函数。(4B)将区域C(存在疾病)和区域A(参照区域)的造影信号幅度作为时间的函数。注意在t4和t5之间的时间轴刻度发生断裂。图5A-H示出了与图3-4的数据相对应的动态缩放曲线。(5A)和(5B)示出了图3B的造影信号幅度-时间曲线。示出了(5C)非患病区域和(5D)患病区域的参照缩放造影信号幅度随时间的变化。示出了(5E)非患病区域和(5F)患病区域的参照缩放造影信号幅度随时间变化的瞬时斜率。示出了(5G)非患病区域和(5H)患病区域的参照缩放造影信号幅度在t1和随后的时间点之间的平均斜率。图6图示了与图3的简化图像相对应的参照缩放图像。每个区域中的数字代表给定时间点的参照缩放造影信号幅度。图7图示了与图3的简化图像相对应的变化率图像(rateimages)。每个区域中的数字代表峰值与指定时间点之间参照缩放造影信号幅度的变化率。图像用灰色阴影描绘正值和负值。根据定义，参照区域的变化率图像一律为零，此处省略。图8A-D示出了心肌缺血-再灌注损伤的犬模型中P-选择素的示例性超声分子成像。示出了在(8A)未暴露于缺血的健康犬和(8B)暴露于LAD缺血10分钟然后再灌注90分钟的同只动物的成像实验过程中各个时间点下的代表性的超声分子成像图像。相应的时间-强度曲线描绘了(8C)LV腔室和(8D)前心肌中的造影信号幅度(以声功率为单位表达)。图9A/B示出了从图8的图像导出的以(9A)声功率和(9B)声幅为单位表达的参照缩放造影信号幅度。图10A-C示出了心肌缺血-再灌注的犬模型中的示例性动态缩放超声分子成像。(10A)在施用微泡后各个时间点下的缺血后(正方形)和健康(钻石)心肌中的参照缩放造影信号幅度。在施用微泡后1至3分钟之间(10B)以及施用微泡后1至5分钟之间(10C)参照缩放造影信号幅度的平均斜率。误差线代表n＝6只动物的SEM。图11A-D示出了心肌缺血-再灌注的犬模型中的示例性动态缩放超声分子成像。图像是缺血后犬在施用P-选择素靶向微泡之前和之后在各个时间点下获取的短轴端收缩期。通过线性化造影强度得出(11A)造影强度图像和(11B)相应的造影信号幅度图像。(11C)酞菁蓝染色的代表性短轴部分描绘了缺血性风险区域(箭头)。(11D)参照缩放图像。箭头突出显示造影信号增大的区域。图12A-C示出了心肌缺血-再灌注的犬模型中的示例性动态缩放超声分子成像。图像是缺血后犬在施用阴性对照微泡之前和之后在各个时间点下获取的短轴端收缩期。A)造影强度图像B)酞菁蓝染色的代表性短轴部分描绘了缺血性风险区域(箭头)。C)参照缩放图像。图13提供了靶向微泡的说明性图解。描述了三个壳形成组分：壳形成表面活性剂、由疏水性锚和亲水性部分组成的第二表面活性剂，以及由靶向配体、亲水性部分和疏水性锚组成的靶向构造体。图14A-C图示了按照实施例6制备的示例性P-选择素靶向微泡。通过电区感应获得的代表性的尺寸分布显示在14A低端和14B全范围内。图14C示出了对于三个代表性批次的P-选择素靶向微泡获得的尺寸信息。图15A-C示出了心肌缺血-再灌注损伤的犬模型中P-选择素的示例性超声分子成像。在犬心脏缺血后90分钟获得的代表性的超声分子成像图像。在施用(15A)使用实施例8的制剂制备的P-选择素靶向微泡、(15B)如实施例6制备、然后如实施例8所述尺寸增大的P-选择素微泡以及(15C)如实施例6制备的最佳直径的P-选择素靶向微泡约1分钟后获得图像。箭头描绘造影信号丢失的区域。图16提供了人心肌中缺血性损伤的超声分子成像的实例的某一实施方案。该实例中的靶组织是心肌，假设其包含两个区域：区域B(其中心肌未曾先前暴露于缺血)和区域C(其先前经历过缺血)。LV腔室(A)用作参照区域。底部图描绘了在成像过程期间的各个时间点获取的代表性图像。像素强度(此处用灰色阴影描绘)与造影信号幅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于量化感兴趣的区域(ROI)内造影信号的幅度的方法，所述方法包括向受试者的靶组织施用靶向造影剂以对疾病的一个或多个靶向分子标志物的存在进行成像；以动态、时变的方式选择代表血液池内循环的造影剂量的参照区域；对包含所选参照区域的所述靶组织进行成像；通过所述动态缩放、时变方式的程序定量地确定疾病区域的幅度，其中所述靶向造影剂被配置用于与患病区域内表达的疾病的所述一个或多个分子标志物结合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180313 US 62/642,0171.一种用于量化感兴趣的区域(ROI)内造影信号的幅度的方法，所述方法包括向受试者的靶组织施用靶向造影剂以对疾病的一个或多个靶向分子标志物的存在进行成像；以动态、时变的方式选择代表血液池内循环的造影剂量的参照区域；对包含所选参照区域的所述靶组织进行成像；通过所述动态缩放、时变方式的程序定量地确定疾病区域的幅度，其中所述靶向造影剂被配置用于与患病区域内表达的疾病的所述一个或多个分子标志物结合。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述动态缩放、时变方式的程序包括
a.提供描绘单个视场的图像的时间序列，
b.选择一个或多个感兴趣的区域和一个或多个相应的参照区域，
c.形成参照缩放图像和/或参照缩放信号幅度，其中在所述时间序列中的相同时刻获得所述感兴趣的区域和参照区域，
d.对所述时间序列中的两个或更多个图像执行(c)所述的缩放操作，以定量地确定所述参照缩放信号幅度的时间-强度关系；其中所述参照缩放信号在所述患病区域中增大并且在非患病区域中减小。


3.如权利要求2所述的方法，其中获得所述参照区域和感兴趣的区域的分别的时间同步的图像序列。


4.如权利要求2所述的方法，包括按常数对动态缩放图像内的每个像素的值进行缩放。


5.如权利要求2所述的方法，其中以线性化声功率为单位执行所述程序。


6.如权利要求2所述的方法，其中以线性化声幅为单位执行所述程序。


7.如权利要求2所述的方法，还包括对所述动态缩放图像或从所述动态缩放图像的变化率导出的变化率图像进行颜色编码。


8.如权利要求2所述的方法，还包括通过低通滤波对所述动态缩放图像进行平滑处理。


9.如权利要求2所述的方法，还包括对所述动态缩放图像进行非线性压缩。


10.如权利要求1所述的方法，其中所述参照区域定义为其中微泡的累积可以忽略甚至没有的区域。


11.如权利要求2所述的方法，其中在所述参照区域内的峰值信号与清除之间的几个时间点计算一个或多个靶区域内的所述参照缩放造影信号幅度。


12.如权利要求2所述的方法，其中在峰值信号和随后的感兴趣时间点计算所述参照缩放造影信号幅度，并且计算所述两点之间的平均斜率。


13.如权利要求1所述的方法，其中所述靶向造影剂是平均直径按数值计为0.1至2.0um、0.2至2.0um、0.3至2.0um、0.4至2.0um、0...

【专利技术属性】
技术研发人员：约书亚·赖查，康世聪，王中信，
申请(专利权)人：博信生物科技股份有限公司，约书亚·赖查，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71