一种利培酮片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利培酮片剂及其制备方法，所述利培酮片由片芯和包衣层组成，片芯由利培酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、润滑剂组成。所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为13~60mPa·S，用量占片芯总重量的8~15%。本发明专利技术利培酮片不需要加入十二烷基硫酸钠，通过粉末直接压片法，得到了溶出曲线与原研RISPERDAL?相似的利培酮片，含量均匀度高，工艺简单，更适合于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利培酮片及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种利培酮片及其制备方法。
技术介绍
精神分裂症(Schizophrenia)是一组病因未明的，以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。近二十年来，非典型抗精神病药有很大的发展，其整体上能有效改善精神病者的认知功能，安全性和耐受性好，成为治疗精神分裂症和精神病药物的首选，而利培酮是其中的代表药物之一，在临床上被广泛使用。利培酮，化学名3-[2-[4-(6-氟-l,2)-苯并异恶唑-3-基-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-己-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，结构式如式1所示：利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺能的D2受体有很高的亲和力，也能与α1肾上腺素能受体结合，利培酮是强有力的D2拮抗剂，这是它抑制精神分裂症阳性症状的原因。利培酮还可以选择性抑制中脑边缘多巴胺能神经系统，因此在抑制精神分裂症症状的同时，并不会像传统的抗精神分裂症药物那样产生严重的锥体外系反应，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。关于利培酮片，现有技术中公开如下：1993年，美国强生公司首次在美国医药管理局网站公布了其上市产品利培酮片(商品名：RISPERDAL®)产品说明书，并公开了产品的处方组成，活性成分为利培酮，辅料为微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、丙二醇、十二烷基硫酸钠、淀粉等，但未公布辅料的具体含量，制备工艺为湿法制粒后进行压片，得到利培酮片。湿法制粒制备工艺处方繁琐、成本高、生产周期长，不利于规模化生产；并且，由于处方中使用的十二烷基硫酸钠对粘膜和上呼吸道有刺激作用，对眼和皮肤有刺激作用，可引起呼吸系统过敏性反应，受高热分解放出有毒的气体，这在生产中使用时对操作人员的安全极为不利，并且不利于环保。中国专利申请CN102106808公开了一种利培酮片，处方组成为，活性成分为利培酮，辅料为甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、硬脂酸镁等，制备工艺为将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，将辅料与其混合，进行湿法制粒，压片，得到片剂。该申请虽然避免了使用十二烷基硫酸钠，但仍采用湿法制粒制备工艺，且需要采用特殊的溶剂，对生产设备要求较高，不利于规模化的生产。WO2005115346公开了一种利培酮片，处方组成为，活性成分为利培酮，辅料为乳糖、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁等，制备工艺为粉末直接压片，得到利培酮片。该申请采用粉末直接压片制备工艺，虽然避免了使用十二烷基硫酸钠，但是专利技术人发现，采用该申请方法得到的利培酮片的体外溶出曲线与RISPERDAL®有很大的差别。众所周知，药物生物利用度与体外溶出度具有相关性，体外溶出曲线不相似，必然导致体内的生物利用度的差异，临床使用的疗效也就相差甚远。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的问题，本专利技术的主要目的在于提供一种工艺简单、生产周期短、安全环保、体外溶出曲线与原研产品RISPERDAL®相似的利培酮片及其制备方法。因此，本专利技术一方面提供了一种利培酮片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯由活性成分利培酮以及辅料羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乳糖、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、润滑剂组成，所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为13~60mPa·S，用量占片芯总重量的8~15%。其中：所述羟丙基甲基纤维素为粘合剂，优选美国陶氏生产的E15(13~18mPa·S)、E50(40~60mPa·S)中的一种或其混合，E5(3~7mPa·S)与E50混合，E5与K100lv(80~120mPa·S)混合，E15与K100lv混合，或E5、E15、E50、K100lv中的任意三种混合以及其他粘度适合的羟丙基甲基纤维素。所述乳糖为填充剂，应具备良好的流动性，优选喷雾干燥乳糖Flowlac®系列（德国美剂乐公司生产）中的Flowlac®90、Flowlac®100或颗粒乳糖Tablettose®系列（德国美剂乐公司生产）中的Tablettose®70、Tablettose®80和Tablettose®100中的一种或几种以及其它任何适合于直接压片型号的乳糖。所述微晶纤维素为填充剂，优选喷雾干燥微晶纤维素AVICEL®PH系列（旭化成株式会社生产）中的AVICEL®PH301或流通蒸汽干燥微晶纤维素VIVAPUR®系列中的VIVAPUR®301、VIVAPUR®102中的一种或几种以及其它任何适合于直接压片型号的微晶纤维素。所述的淀粉为填充剂，选自玉米淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉中的一种或几种，其用量为片剂常规用量。所述的微粉硅胶为为助流剂，选自符合药用标准的国产或进口中的一种或几种，其用量为片剂的常规用量。所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，润滑剂用量为片剂常规用量。不同型号的辅料，由于流动性等差异，对压片过程或效果会产生影响，流动性好的辅料，压片过程顺利，片面光洁，片重差异小。本专利技术的利培酮片的片重差异优选为＜±5.0%，更优选为＜±3.0%。本专利技术所述的利培酮片含有利培酮0.5~4mg，优选1~2mg。所述包衣层为薄膜衣材料，包含胃溶型高分子材料，任选地，所述包衣层还包含增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂VI号和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种，所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化钛，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝中的一种或几种；所述薄膜衣材料也可从商业上购买如易释丽胃溶型包衣系列、欧巴代胃溶型包衣系列等。薄膜衣材料以能提供膜包衣片芯重量的约2~3%的膜包衣的量来使用。优选的，本专利技术所述的利培酮片，按片芯重量计，片芯的处方组成为：利培酮0.5~2%乳糖50~70%微晶纤维素5~30%淀粉5~30%羟丙基甲基纤维素8~15%微粉硅胶1~10%润滑剂0.5~2%。更优选的，本专利技术所述的利培酮片，按片芯重量计，片芯的组方为：利培酮0.5~1%乳糖65~65.5%微晶纤维素8%淀粉10%羟丙基甲基纤维素10%微粉硅胶5%润滑剂1%。本专利技术的另一方面提供一种制备所述利培酮片的方法，包括如下步骤：①备料：原辅料分别过筛；②混合：采用等量递加法进行混合，将利培酮与微粉硅胶混合均匀后、加入微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉等混合均匀，加入处方量的乳糖，混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀;③粉末直接压片；④包衣；所述的备料步骤，微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉和乳糖优选过60目筛，利培酮和微粉硅胶优选过60~80目筛。所述的粉末直接压片，其中片剂的硬度控制为8~11Kg。所述的包衣过程，包衣增重约为片芯的2.0~3.0%。利培酮片为小规格产品，混合均匀是整个制备工艺的难点。虽然等量递加法是现有技术中一般采用的方法，但专利技术人员尝试了利培酮分别与乳糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉等进行等量递加混合，发现其含量均匀度的RSD值均大于5.0%，不能满足要求。专利技术人在研究中意外的发现，采用等量递本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利培酮片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯由活性成分利培酮以及辅料羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、润滑剂组成，所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为13~60mPa·S，用量占片芯总重量的8~15%。

【技术特征摘要】
1.一种利培酮片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯由活性成分利培酮以及辅料羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、润滑剂组成，所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为13～60mPa·S，用量占片芯总重量的8～15％，所述利培酮片按片芯重量计，片芯的处方组成为：所述利培酮片的制备方法为：①备料：原辅料分别过筛；②混合：采用等量递加法进行混合，将利培酮与微粉硅胶混合均匀后、加入微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉混合均匀，加入处方量的乳糖，混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀；③粉末直接压片；④包衣。2.如权利要求1所述的利培酮片，其特征在于：羟丙基甲基纤维素为E15、E50中的一种或其混合、E5与E50混合、E5与K100lv混合、E15与K100lv混合、或E5、E15、E50、K100lv中的任意三种混合。3.如权利要求1所述的利培酮片，其特征在于：所述的乳糖为90、100、70、80和100中的一种或几种。4.如权利要求1所述的利培酮片，其特征在于：所述的微晶纤维素为PH301、301、102中的一种或几种。5.如权利要求1所述的利培酮片，其特征在于：所述的淀粉选自玉米淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉中...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚平，王蒙，刘英帝，白敏，赫玉霞，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：