美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸制造技术

本发明专利技术提供了一种有效治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎的美沙拉嗪高载药量口服结肠定位粘附制剂及其制备方法。该制剂由含药丸芯和肠溶包衣层组成，其中含药丸芯由美沙拉嗪、赋形剂、粘附剂、粘合剂组成。与其他口服制剂相比，本发明专利技术在相同剂量下疗效提高，不良反应降低；与灌肠剂及栓剂相比，具有更好的耐受性。本发明专利技术所述方法有效地控制了生产过程中的温度，避免了制备过程中的过热现象，制备工艺简单，载药量大，适用于美沙拉嗪大剂量给药的特性，减少了患者服用药物的不便，提高了患者依从性。?

【技术实现步骤摘要】
美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种含美沙拉嗪的结肠定位粘附微丸及其制备方法。更确切的说，它是一种可靶向至回盲部位和结肠部位释放美沙拉嗪，并且可在回盲部位和结肠部位延长滞留时间的药物制剂及其制备方法。
技术介绍
美沙拉嗪又名5-氨基水杨酸，为柳氮磺胺吡啶的有效成分，是治疗轻、中度活动的溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的有效药物。美沙拉嗪可抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，清除活性氧等损伤因子，并抑制肠内巨噬细胞移向白三烯，由此巨噬细胞向炎症区迁移减少，从而使炎症得到限制，其作用是局部的。口服结肠定位释药系统是利用一种或多种控释技术使制剂经口服后在胃和小肠部位不释放，而制剂到达回盲部位或结肠部位释放药物，使药物发挥局部或全身治疗作用的释药系统。通过结肠定位释药，可使药物直接作用于病变部位，提高局部药物浓度，减轻由于药物在胃肠道上端被吸收造成的不良反应。生物粘附制剂作用于人体后，可以粘附到可接触的靶部位，延长药物在病灶部位的滞留时间，提高治疗局部疾病的效果。溃疡性结肠炎患者多伴有腹泻，肠道蠕动快，普通肠溶制剂有药物无法释放即被排除体外的风险，制成粘附制剂，延长药物在肠道内滞留时间可有效解决这个问题。2011年8月10日，中国专利局授权了专利“苦参碱结肠靶向粘附微丸”(专利授权号CN101700227B),公开了一种制备苦参碱结肠祀向粘附微丸的方法。2012年4月18日，中国专利局授权了专利“一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法”(专利授权号CN102008451B)，该专利中所述的微丸制备方法由以下步骤组成: 1)按药物:填充剂=1-2:10-30的重量比将药物与填充剂过100目筛混合均匀，加入药物重量的0.5-30倍的粘合剂制成软材，经挤出、滚圆和干燥后过24-40目筛，得载药微丸；或者将药物溶于0.5-30倍的粘合剂后按药物:填充剂=1-2:10-30的配比加入填充剂制成软材，经挤出、滚圆和干燥后过24-40目筛，得载药微丸； 2)将载药微丸置于包衣锅中，按药物:粘附剂=1-2:10-20的重量比加入粉状的粘附齐U，喷以适量水或浓 度为40%-60%的乙醇润湿，在温度为65°C _80°C下采用粉末层积包衣法在药物微丸外层包裹粘附剂，最后置于40°C烘箱中干燥12h即可。上述专利所述方法得到的微丸具有粘附作用，但其专利技术尚存在下述不足:1、微丸载药量低，每IOOg制剂中含主药不足5g，不适合服用剂量大的药物的制备，而美沙拉嗪为大剂量药物，单剂量达500mg，日最大服用剂量达4g，上述方法明显不适合制备制剂；2、该制备方法没有进行定位释药包衣，所制得微丸不具有靶向释放的效果，尤其对于美沙拉嗪这种局部作用的药物，需要进一步加工使之具有靶向性；3、该方法制备微丸，进行了挤出-滚圆、粉末层积等多步操作，过程繁琐，生产效率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种更有效治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎的美沙拉嗪高载药量口服结肠定位粘附制剂及其制备方法。本专利技术由含药丸芯和肠溶包衣层组成，其中含药丸芯所含成分及重量比如下: 美沙拉嗪 40%-90% 赋形剂 5%_50% 粘附剂 5%-30% 粘合剂适量 其中所述赋形剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，优选微晶纤维素为赋形剂；所述粘附剂为卡波姆、聚卡波菲、多糖及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及其酯类、果胶、藻酸及其盐类、壳聚糖、透明质酸、树胶、白芨胶中的一种或多种，优选卡波姆、聚卡波菲为粘附剂；所述粘合剂为水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中一种或多种，优选水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素为粘合剂。本专利技术的肠溶包衣层包括高分子包衣材料，增塑剂，抗粘剂及可挥发溶剂。高分子包衣材料为丙烯酸树脂，纤维素衍生物。所述的丙烯酸树脂为Eudragit L100、EudragitSlOO中的一种或多种，所述的纤维素衍生物为乙基纤维素，优选Eudragit L100、EudragitSlOO或其混合物为包衣材料。所述的增塑剂为柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂。所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、单硬脂酸甘油酯为抗粘剂。所述的可挥发溶剂为水、乙醇中的一种或多种。本专利技术采用低温挤出滚圆法制备含药丸芯；采用流化床包衣法进行肠溶包衣。具体方法如下: 丸芯制备:将美沙拉嗪、赋形剂、粘附剂分别粉碎、过80目筛、混合均匀，加入适量粘合齐_软材，将软材置于低温挤出滚圆机中，调节挤出速度、滚圆速度、滚圆时间参数，制备湿含药丸芯，30°C下干燥，筛分，即得含药丸芯。微丸包衣:将含 药丸芯置于流化床中进行包衣，雾化压力0.1-0.8MPa，进风温度40-450C，至包衣增重达到要求后，继续吹入热空气干燥15分钟，将包衣核心置于烘箱40°C下干燥2h即得成品。本专利技术中使用设备为JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机，由辽宁医联新药科技研究所制造。在使用过程中在低温挤出机挤出部分外围用冷凝管覆盖，通以冷凝水降温，采用红外测温装置测定温度，维持工作温度在15-30°C之间。本专利技术根据文献 Intestinal transit of bioadhesive microspheres in an insitu loop in the rat - a comparative study with copolymers and blends based onpoly (acrylic acid) (Journal of Controlled Release, 13 (1990) 51-62)中介绍的粘附效果考察方法，采用比离体方法更有说服力的在体原位肠道灌流法对微丸的粘附性能进行测试。本专利技术为pH依赖型结肠定位粘附制剂，具有靶向释药特性，根据人体消化道不同部位PH差异，使药物在胃部及小肠上端吸收少，定位于回盲部至结肠释放，且药物在病变部位粘膜具有生物粘附性，可延长药物在病变部位的滞留时间，增加局部药物浓度，提高治疗效果。美沙拉嗪在结肠部位很少吸收，药物随粪便排出体外，不良反应少。与其他口服制剂相比，本专利技术在相同剂量下疗效提高，不良反应降低；与灌肠剂及栓剂相比，具有更好的耐受性。本专利技术所述方法有效地控制了生产过程中的温度，避免了制备过程中的过热现象，制备工艺简单，载药量大，适用于美沙拉嗪大剂量给药的特性，减少了患者服用药物的不便，提高了患者依从性。本专利技术通过动物粘附试验确证了粘附效果，故通过本方法制备的微丸具有良好的靶向性、粘附性及释放度，故在治疗溃疡性结肠炎及节段性回肠炎中具有明显优势。附图说明: 附图1为药物累积释放率曲线； 由附图可知实施例1的微丸在酸中几乎不释放，在PH6.0的磷酸盐缓冲液(模拟小肠上端)释放量不超过5%，在pH6.8磷酸盐缓冲液(空肠以后至回肠、结肠)中3小时释放超过90%,由于3小时内微丸在肠道内仍可很好粘附，故本专利技术微丸可达到良好的结肠定位释放效果。具体实施方式本专利技术的实施方式不仅限于下述具体实例所提供的方式。实本文档来自技高网...

【技术保护点】
美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸，其包含有美沙拉嗪或其药用盐的丸芯和肠溶包衣层其中含药丸芯所含成分及重量比如下：美沙拉嗪???40%?90%赋形剂?????5%?50%粘附剂?????5%?30%粘合剂?????适量肠溶包衣层包括高分子包衣材料，增塑剂，抗粘剂及可挥发溶剂。

【技术特征摘要】
1.美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸，其包含有美沙拉嗪或其药用盐的丸芯和肠溶包衣层 其中含药丸芯所含成分及重量比如下: 美沙拉嗪 40%-90% 赋形剂 5%-50% 粘附剂 5%-30% 粘合剂适量 肠溶包衣层包括高分子包衣材料，增塑剂，抗粘剂及可挥发溶剂。2.根据权利要求1所述的微丸，其中粘附剂包括卡波姆、聚卡波菲、多糖及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及其酯类、果胶、藻酸及其盐类、壳聚糖、透明质酸、树胶、白芨胶中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的微丸，其中赋形剂包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的微丸，其中粘合剂包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中一种或多种。5.根据权利要求1所述的微丸，其中高分子包衣材料包括丙烯酸树脂，纤维素衍生物。6.根据权利要求1所述的微丸，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，张啸，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：