一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，由内向外依次由内芯、控释包衣层、粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯包括美沙拉嗪、羟丙基纤维素和滑石粉，所述的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海藻酸钠，所述的肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。本发明专利技术还提供了上述肠溶定位控释制剂的制备方法，本发明专利技术的制备方法简便、参数可控，制备得到的微丸在胃酸条件下不释药，在pH7.5溶出介质条件下可缓慢释药24小时。制剂对胃肠道粘附没有刺激性，可以用于治疗溃疡性结肠炎（炎症伴溃疡）的急性期治疗和预防复发的维持治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及一种缓释制剂，具体来说是一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法。
技术介绍
美沙拉嗪是柳氮磺胺吡啶的活性成分，根据临床结果，口服本品后的治疗作用与直肠给药相似，为局部作用，用于治疗溃疡性结肠炎(炎症伴溃疡)的急性期治疗和预防复发的维持治疗以及活动性克罗恩病的症状改善治疗。美沙拉嗪在体内，体外均可抑制白细胞趋化、降低细胞因子及白三烯产生、清除自由基。已有的研究表明，美沙拉嗪对试验动物具有肾毒性。由美沙拉嗪的药理特点表明，理想的药物释放部位应在病变部位——结肠，在胃及小肠部位释放的药物，被吸收进入体循环，反而降低疗效并带来肾毒性等副作用。自从Jindrich Kopecek等在上世纪90年代提出美沙拉嗪适合制成结肠粘附定位释药制剂后[Kopecek,J.Journal of Controlled Release 1990,11(1-3):279～290][Kopecek,J.H.R.Journal of Controlled Release 1992,19(1-3):121～130]，针对美沙拉嗪剂型开展了一系列研究，目前已经上市的剂型包括肠溶片(胶囊)、缓释片(胶囊)、栓剂、肠溶控释胶囊等。由于人体生理条件的原因，结肠部位(特别是下部)体液较少，并不适合药物释放，因此理想的给药方式是制剂粘附定位于结肠上端，药物缓慢释放达到病变部位发挥疗效。有美沙拉嗪粘附定位的剂型研究[Tereza B.Miloslava R.Arnaud B.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2012,81:379～385][C.Mura,A.Nácher,V.Merino.Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 2012,94:199～205]，但上述研究存在美沙拉嗪载药量不高、产业化制备参数控制复杂等不足，另外，患者需要长期常年服用美沙拉嗪，作为粘附制剂中常用的粘附材料对胃肠道粘膜的刺激性及毒性是一项不能忽视的关键问题，已有研究报道，某些粘附材料会对粘膜产生刺激性[杨春丽,马晶.《中国医药工业杂志》2000,11:490～491][吕毅,伍参荣,谭涵宇.《湖南中医药大学学报》2009,1:38～40]，粘附材料对粘膜的刺激性会进一步加重患有结肠性溃疡患者的病情。对于溃疡性结肠炎患者的治疗，临床上迫切需要 一种在结肠部位定位、平缓释药，对胃肠道无刺激作用的结肠定位缓释制剂。
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法，所述的这种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法要解决现有技术中的美沙拉嗪制剂会对胃肠道粘膜产生刺激性及毒性，加重患有结肠性溃疡患者的病情的技术问题。本专利技术提供了一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：由内向外依次由内芯、控释包衣层、粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯中含有美沙拉嗪、羟丙基纤维素和滑石粉，所述的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海藻酸钠，所述的肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成，各成分的重量百分比组成为如下：所述的美沙拉嗪的药物粒径≤200μm；羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2％时的粘度为4000～6500mPa·s，平均分子量850000；乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5％时的粘度为6～16mPa·s，乙基取代度48.0～49.5；海藻酸钠平均分子量5000～15000；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物中，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1或1:2共聚物。进一步的，各成分的重量百分比组成为如下：进一步的，还可以含有赋形剂和润滑剂。进一步的，所述的赋形剂是乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的任意一种或者两种以上的组合；所述的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或者两种以上的组合。进一步的，所述的内芯中由美沙拉嗪、乳糖、羟丙基纤维素和滑石粉组成，各成分的重量百分比组成为如下：美沙拉嗪药物粒径≤200μm；羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2％时的粘度为4000～6500，平均分子量850000；乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5％时的粘度为6～8，乙基取代度48.0～49.5；海藻酸钠平均分子量10000；其中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物是比例1:2的共聚物。进一步的，其制剂形式是微丸。本专利技术还提供了上述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的制备方法，包括如下制备步骤：1)按照质量百分比称取各原辅料；2)一个制备美沙拉嗪含药微丸的步骤；将美沙拉嗪过筛网，使药物微粒体积平均粒径≤200μm；再将丸芯中其它辅料过60目筛网后，与美沙拉嗪混匀；取上述混合物置流化床中，用乙醇-水溶媒进行流化制粒，乙醇和水的体积比为60～80:30，溶媒控制流化床温度40～50℃，颗粒干燥后40目整粒，筛选40～60目颗粒作为母核，置WL-300制丸机中制微丸，控制转盘转速200～300rpm，进风温度35～45℃，制备得到含药微丸，控制微丸直径在0.8～1.5mm；将制得微丸与内芯中的滑石粉混匀，备用；3)一个制备美沙拉嗪控释微丸的步骤；将乙基纤维素加入乙醇中，制备质量百分比浓度为1～2.5％的乙基纤维素的乙醇溶液，加入控释包衣层中的柠檬酸三乙酯，搅拌溶解，将步骤(1)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包乙基纤维素层，控制进风温度35～45℃，空气压力≤0.5MPa，得到美沙拉嗪控释微丸；4)一个制备美沙拉嗪粘附控释微丸的步骤；将海藻酸钠加入水中，配制成质量百分比浓度为0.8～1.2％的海藻酸钠水溶液，将步骤(2)获得的微丸，置LBL-3型流化床中包海藻酸钠层，控制进风温度35～45℃，空气压力≤0.5MPa，得到美沙拉嗪粘附控释微丸；5)一个制备美沙拉嗪肠溶控释微丸的步骤；将甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯和肠溶包衣层中的滑石粉混合后制成肠溶层包衣液，将步骤(3)获得的美沙拉嗪含药微丸，置LBL-3型流化床中包肠溶层，控制进风温度35～45℃，空气压力≤0.5MPa，得到美沙拉嗪肠溶控释微丸。进一步的，乙醇-水溶媒中，乙醇和水的体积比为70:30。本专利技术的美沙拉嗪肠溶定位控释制剂由含药骨架丸芯、缓释、粘附和肠溶包衣层组成，通过羟丙基纤维素作为骨架材料，制得微丸通过乙基纤维素包衣(水不溶性材料)、海藻酸钠包衣(粘附材料)以及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物包衣后，在动物大肠上段滞留较长时间，在结肠部定位释。制剂在胃酸条件下不释药，在pH7.5溶出介质条件下可平稳释药24小时。本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显著的。本专利技术的制备方法简便、参数可控。本专利技术制剂对胃肠道粘附没有刺激性，可以用于治疗溃疡性结肠炎(炎症伴溃疡)的急性期治疗和预防复发的维持治疗以及活动性克罗恩病的症状改善 治疗。附图说明图1显示了实施例1、3～6微丸样品的药物体外释放度。具体实施方式以下结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，但并不限制本专利技术。本专利技术的美沙拉嗪肠溶定位控释制剂的药物体外释放度、微丸耐酸性试验、微球胃肠道滞留率、粘膜刺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：由内向外依次由内芯、控释包衣层、粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯中含有美沙拉嗪、羟丙基纤维素和滑石粉，所述的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海藻酸钠，所述的肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成，各成分的重量百分比组成为如下：美沙拉嗪                               65～86.2%；羟丙基纤维素                           2.0～11.8%；内芯中的滑石粉                         1.0～2.0%；乙基纤维素                             0.9～3.0%；控释包衣层中的柠檬酸三乙酯             0.1～0.5%；海藻酸钠                               2.6～5.9%；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物       4.6～9.2%；肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯             0.2～1.2%；肠溶包衣层中的滑石粉                   0.5～2.0%；所述的美沙拉嗪的药物粒径≤200μm；羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2%时的粘度为4000～6500 mPa•s，平均分子量850000；乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5%时的粘度为6～16 mPa•s，乙基取代度48.0～49.5；海藻酸钠平均分子量5000～15000；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物中，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1或1:2共聚物。...

【技术特征摘要】
1.一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：由内向外依次由内芯、控释包衣层、粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯中含有美沙拉嗪、羟丙基纤维素和滑石粉，所述的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海藻酸钠，所述的肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成，各成分的重量百分比组成为如下：美沙拉嗪 65～86.2%；羟丙基纤维素 2.0～11.8%；内芯中的滑石粉 1.0～2.0%；乙基纤维素 0.9～3.0%；控释包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.1～0.5%；海藻酸钠 2.6～5.9%；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 4.6～9.2%；肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.2～1.2%；肠溶包衣层中的滑石粉 0.5～2.0%；所述的美沙拉嗪的药物粒径≤200μm；羟丙基纤维素在质量百分比浓度为2%时的粘度为4000～6500 mPa•s，平均分子量850000；乙基纤维素粘度在质量百分比浓度为5%时的粘度为6～16 mPa•s，乙基取代度48.0～49.5；海藻酸钠平均分子量5000～15000；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物中，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1或1:2共聚物。2.根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：各成分的重量百分比组成为如下：美沙拉嗪 66～76.9%；羟丙基纤维素 6.8～11.5%；内芯中的滑石粉 1.0～2.0%；乙基纤维素 1.5～2.5%；控释包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.1～0.5%；海藻酸钠 4.0～5.9%；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物 6.0～9.0%；肠溶包衣层中的柠檬酸三乙酯 0.4～0.9%；肠溶包衣层中的滑石粉 0.5～2.0%。3.根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：还可以含有赋形剂和润滑剂。4.根据权利要求3所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：所述的赋形剂是乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的任意一种或者两种以上的组合；所述的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或者两种以上的组合。5.根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，其特征在于：所述的内芯中由美沙拉嗪、乳糖、羟丙基纤维素和滑石粉组成，各成分的重量百分比组成为如下：美沙...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘哲鹏，潘风，符雯，谢阿静，
申请(专利权)人：上海理工大学，上海美优制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31