一种药物剂型例如胶囊剂、常规片剂或口服崩解片剂，其能够以持续释放的方式将pKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL的弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂递送到体内，这适于每日一次的给药方案，所述药物剂型包含至少一种有机酸，其使所述弱碱性选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂增溶，之后所述阻断剂被释放到不利的肠环境中，所述阻断剂在不利的肠环境中几乎不溶。单位剂型可由多种多包衣的颗粒(即立即释放珠子、持续释放珠子和/或一种或多种定时脉冲释放珠子群)组成，其按以下方式来设计：弱碱性阻断剂和有机酸在加工和/或贮存过程中不会发生紧密接触，因而避免在原位形成酸加成化合物，同时确保酸在药物释放结束前不会耗尽。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及调节释放(modified-release)剂型,所述调节释放剂型包含一种或多种定时脉冲释放(timed, pulsatile-release)珠子群(bead population),所述定时脉冲释放珠子群包含弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂和一种或多种可药用有机酸，所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂具有约5至14的pKa和pH为6.8时不超过200 μ g/mL的溶解度。当使用两阶段溶出介质(two-stage dissolution medium)(首先在0.1N HCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，本专利技术的剂型在预设的延迟(滞后时间(lag-time))后显示出活性物和有机酸的可比的释放分布。本专利技术的另一方面公开了适于每日一次给药方案的口服药物递送系统的靶标(target)PK(药物动力学即血浆浓度-时间)分布。
技术介绍
许多治疗药物当在吸收位点或在吸收位点附近以恒定速率被利用时最有效。如此被利用的治疗药物的吸收促成了引起最大效能和最小毒副作用的期望血浆浓度。已作出许多努力来开发精准的药物递送系统(诸如用于口服的渗透装置)。然而，存在以下问题即维持恒定的血药浓度是不期望的。例如，用于心血管疾病的时间治疗方案(chronotherapy)的主要目的是在最需要时(例如清晨)以较大的浓度递送药物，以及在较少需要时(例如深夜和睡眠初期)以较小的浓度递送药物。除适当设计的药物递送系统外，给药时间也同样重要。可利用计算机模拟和建模技术(基于以下信息:药物动力学参数、溶解度、胃肠道吸收和消除半衰期)来计算所需要的独特药物动力学分布。当口服给药的药物剂型经过人消化道时，药物可从剂型中释放，并且在吸收位点或在吸收位点附近以溶液形式从胃肠(GI)道中吸收。药物进入溶液和从剂型中释放的速率对于药物吸收动力学是重要的。剂型及由此连带的有效成分在转运过程中受制于变化的pH,即pH从约1.2 (禁食期间的胃pH但进食后可在1.2和4.0之间变化)变化至约7.4 (胆汁pH为.0-7.4及肠pH为5至7)。此外，剂型在消化道各个部分的转运时间可随其大小和主导的局部条件而显著变化。影响药物吸收的其它因素包括药物自身的物理化学性质例如pKa、溶解度、结晶能(crystalline energy)和比表面积。起重要作用的主导局部条件包括腔内含物的性质(pH、表面张力、 体积、蠕动和缓冲容量)及摄入食物后的变化。因此，通常难以实现恒定速率的药物释放。碱性药物和酸性药物显示出pH依赖的溶解度分布，在生理pH范围内的变化程度大于2个数量级。最难以研究的候选物为弱碱性药物活性物，其在pH>6时几乎不溶，并且为了达到有效治疗而需要高剂量。进入肠区后，从剂型中释放的部分药物可能在不利的(hostile) pH环境中发生沉淀，除非吸收速率快于药物释放速率。可替换地，药物可维持在过饱和的溶液状态下，这得益于消化道中所存在的胆汁盐和卵磷脂。现有技术已明确的是，过饱和在数量级上远远高于水溶液的溶解度。有证据显示在发生沉淀的情况下促进吸收的再溶解过程处于较慢的相位。已将功能性聚合物膜涂布在包含活性物和一种或多种增溶剂的片剂或小粒(pellet)核芯上，以有限持续地实现恒定速率的药物释放，所述功能性聚合物膜包含适当组合的合成聚合物，这些合成聚合物例如为水溶性聚合物(例如聚维酮)、水不溶性聚合物(例如生理pH下不溶的乙基纤维素)、胃溶性聚合物(例如丙烯酸树脂EPO(EudragitEPO))或肠溶性聚合物(例如耐胃酸的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)。已描述在酸性或碱性PH下具有高度水溶性的活性物的药物组合物的开发，其使用可药用缓冲酸、缓冲酸盐及其混合物，以提供速率基本恒定的药物释放。已使用有机酸来改善生物利用度、减小受试者之间及受试者自身的变异性以及使食物对弱碱性药物活性物的影响最小化。文献也描述了包含弱碱性药物并且目的在于提供延长释放分布的多颗粒(mult1-particulate)剂型。这些剂型通常通过以下方法来得到:对药物及一种或多种有机酸进行制粒或层覆(layer)，并且用组合的水不溶性聚合物和水溶性聚合物或肠溶性聚合物进行包衣。尽管在这些公 开的文献中可适度延长药物的释放，但这些文献具有两个缺点即不能维持足够的血浆分布以实现每日一次的给药方案以及倾向于盐形式的完全原位形成(complete in situ formation)由此形成新的化学实体。即使当含有有机酸的核芯用持续释放聚合物膜包衣时，递送系统也没能延长酸的释放，而延长的释放可促进持续的溶解并且导致活性物的吸收，以在口服摄入后24小时内提供足够的血浆水平。此外，已知多种弱碱性药物在有机酸的存在下形成盐，尤其是在为了对药物进行层覆或在制粒期间将其溶于普通溶剂中的情况下。即使在有机酸和药物层用持续释放(sustained-release, SR)膜分开的剂型中，药物层覆制剂也含有有机酸。因此，最终剂型中的活性物以部分中和或全部中和的盐形式存在。管理部门认为这是不能接受的。管理部门可能将这些活性物视为新的药物实体。因而需要开发出具有以下特征的药物递送系统，所述药物递送系统包含PKa为约5至14的弱碱性药物，并且所述药物递送系统需要高的剂量和形式没有改变的有机酸来释放活性物，从而维持Cmax至Cmin的靶标血浆浓度，以便适于每日一次的给药方案。在广泛进行研究后意外地发现，上述亟待满足的需要可通过以下方法来满足:在置于体外溶出介质中或口服给药前，在剂型的加工期间和/或贮存期间，防止有机酸和弱碱性活性药物彼此接触以形成盐。这可通过以下方法来实现:将控制溶出速率的SR膜涂布在位于惰性核芯上的酸层和施于含酸核芯上的药物层之间，以使这两种组分分开，以及也将SR和/或TPR(滞后时间包衣)膜涂布在IR珠子上，以便使酸的释放与药物的释放同步。
技术实现思路
本专利技术提供了用于制备脉冲递送系统的药物组合物和方法，其涉及防止弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-肌3阻断剂与可药用有机酸发生接触从而防止形成酸加成化合物，所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂具有约5至14的pKa和pH为6.8时不超过200 μ g/mL的溶解度。此外，本申请所描述的剂型通过先使药物增溶然后将药物释放到不利的肠环境(药物几乎不溶于其中)中而提供了靶标的药物释放分布，由此提高了在给药后24小时内实现可接受血浆浓度的可能性，以便适于每日一次的给药方案。如临时专利申请60/762，766所披露的那样，本专利技术特别有利于通过在整个胃肠道中递送溶液形式的活性物来提供用于每日两次或每日一次给药弱碱性含氮(N)治疗药物的剂型，所述弱碱性含氮(N)治疗药物具有约5至14的pKa(通常在酸性pH下可溶但在中性和碱性pH下很少溶解至几乎不溶)和约2小时或更长的消除半衰期。本专利技术的另一实施方案涉及包含一种或多种包衣珠子群的多颗粒药物组合物，所述包衣珠子群含有弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂，其溶解度在pH为6.8时不超过约200 μ g/mL,更具体为在pH为6.8时不超过约100 μ g/mL,并且其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物多颗粒剂型，其包含立即释放(IR)珠子、持续释放(SR)珠子和/或一种或多种定时脉冲释放(TPR)珠子群，所述各珠子群包含弱碱性药物和至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中所述弱碱性药物包含pKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL的含氮(N)选择性5?羟色胺5?HT3阻断剂或其可药用盐，其中所述弱碱性活性物和所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质(首先在0.1N?HCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在所述药物从所述剂型中完全释放前不会耗尽。
【技术特征摘要】
2006.01.27 US 60/762,7501.一种药物多颗粒剂型，其包含立即释放(IR)珠子、持续释放(SR)珠子和/或一种或多种定时脉冲释放(TPR)珠子群，所述各珠子群包含弱碱性药物和至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中所述弱碱性药物包含PKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过约200 μ g/mL的含氮(N)选择性5-羟色胺5_HT3阻断剂或其可药用盐，其中所述弱碱性活性物和所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质(首先在0.1N HCl中进行两小时然后在PH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在所述药物从所述剂型中完全释放前不会耗尽。2.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物的最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100，以及所述弱碱性药物被至少一种可药用有机酸增溶，之后所述弱碱性药物被释放到不利的肠环境中，所述弱碱性药物在所述不利的肠环境中几乎不溶，并且所述剂型在需要所述药物的患者中在给药后的24小时内显示出适于每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。3.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中: a)所述TPR珠子包含外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣涂布在所述SR珠子上且包含水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合，所述外部包衣在药物释放发生前提供约2至约7小时的滞后时间； b)所述SR珠子包含围绕IR 珠子的SR(屏障)包衣，所述SR包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，所述SR包衣提供持续释放分布； c)所述IR珠子包含涂布在SR包衣的有机酸核芯粒子上的至少一种弱碱性药物； d)所述SR包衣的有机酸核芯包含围绕有机酸核芯粒子的内部屏障包衣，所述内部屏障包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，并且提...
【专利技术属性】
技术研发人员：戈皮M文卡特施，赖金旺，尼霍尔H维亚斯，
申请(专利权)人：阿普塔利斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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