含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用制造技术

本发明专利技术涉及“含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用”属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有取代方酸的乙酸妙林酯，其药学上可接受的盐，其水合物，及其异构体。其中R1，R2，R3，R4，R5，B，如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗/或预防抗菌，抗病毒的药物中的应用。该化合物对金葡菌、马腺疫链球菌MIC值比对照参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果高15-25倍，为高效抗菌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及取代方酸乙酸妙林酯，其药学上可接受的盐，其水合物，及其异构体；本专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗/或预防抗菌，抗病毒的药物中的应用。
技术介绍
自青霉素发现以来，人类对抗菌素的研究已有近百年的历史。在此期间，抗菌新药的研究主要集中于β内酰胺、大环内酯类和喹诺酮类等药物。抗菌类药物的发现，大大提高了人类的健康生活水平，但随之而来的抗生素滥用导致了耐药性的出现。直到20世纪90年代，耐药性的发展和扩大才使人们意识到该问题的严重性，抗生素的耐药性问题已经严重威胁到了人类的健康和生存。近期，各种具有耐药性的“超级细菌”的不断出现更是为人们敲响了警钟，促使人类迫切希望找到新型抗菌药物，以应对可能出现的“超级细菌”的大面积传播和耐药性问题。其中一个行之有效的策略就是重新评估之前发现的对耐药菌株有良好活性，但尚未用于人类抗菌药物。截短侧耳素(Pleuromutilin)是由高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus和plenrots passeckerianus菌产生的一类广谱的三环二職烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的原料药。目前上市的重要的兽用截短侧耳素类抗菌药物包括泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)。2007年4月，葛兰素史克(GSK)公司的瑞他妙林(Retapmulin)被美国食品与药品监督局(FDA)批准上市(截短侧耳素及其上市药物结构如下所示)。瑞他妙林作为近二十年来第一个全新的局部人用抗菌药物，其批准上市意义非凡，这标志着截短侧耳素衍生物实现了从兽用药到人用药的飞跃。Nabriva和GSK制药公司对截短侧耳素类人用口服抗菌药物研发的持续投入，也预示着此类药物具有的良好开发前旦 -5^ O权利要求1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，2.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其结构式如(II)所示:3.根据权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其中Rl代表氢原子，C1^6烷基，B代表OR6，SR7或NR8R9 ;其中R6，R7, R8, R9分别独立的代表氢原子，被O I个取代基W取代的Cu烷基，被O I个取代基W取代的Cu烷基羰基，被O I个取代基W取代的C3_8环烷基，被O I个取代基W取代的Cu烷基酰基，或R8与R9相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述取代基W独立的选自轻基，氣基，竣基，狐基，Cu烧氧基，Cu烧硫基，-NHR10, -NR11R12 ;其中取代基Rltl, R11, R12分别独立的选自C^6烷基，或R11与R12相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自0，N或S。4.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其结构式如(V)所示:5.根据权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其中Q选自O，S，NR13 ;其中R13代表氢原子，C^6烷基，B代表OR6，SR7或NR8R9 ;其中R6，R7, R8, R9分别独立的代表氢原子，被O I个取代基W取代的CV6烷基，被O I个取代基W取代的C^6烷基羰基，被O I个取代基W取代的C3_8环烷基，被O I个取代基W取代的CV6烷基酰基，或R8与R9相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，CV6烷氧基，C1^6烷硫基，-NHR10, -NR11R12 ;其中取代基R1(l，R11, R12分别独立的选自C^6烷基，或Rn与R12相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自O，N或S。6.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其结构式如(III)所示:7.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其结构式如(IV)所示:资痛”8.根据权利要求7所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其中B代表OR6，SR7或NR8R9 ;其中R6，R7, R8, R9分别独立的代表氢原子，被O I个取代基W取代的CV6烷基，被O I个取代基W取代的C2_6烯基，被O I个取代基W取代的C2_6炔基，被O I个取代基W取代的CV6烷基羰基，被O I个取代基W取代的C3_8环烷基，被O I个取代基W取代的Cu烷基酰基，或R8与R9相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，C1^6烷氧基，C1^6烷硫基，-NHR10, -NR11R12 ;其中取代基R1(l，R11,R12分别独立的选自CV6烷基，或R11与R12相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自O，N或S。9.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其结构式如(VI)所示:10.根据权利要求9所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其中B代表OR6，SR7或NR8R9 ;其中R6，R7, R8, R9分别独立的代表氢原子，被O I个取代基W取代的Cu烷基，被O I个取代基W取代的Cu烷基羰基，被O I个取代基W取代的C3_8环烷基，被O I个取代基W取代的C^6烷基酰基，或R8与R9相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，CV6烷氧基，CV6烷硫基，-NHR10, -NR11R12 ;其中取代基Rltl, R11，R12分别独立的选自C^6烷基，或R11与R12相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自0，N或S。11.根据权利要求ι- ο任一所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，所述化合物的结构为:12.根据权利要求1-11任一所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，所述的盐为药学上可接受的，包括有机酸盐，无机酸盐，有机碱盐或无机碱盐。13.根据权利要求12所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，所述的盐为钠盐，钾盐，钙盐。14.一种药物组合物，由权利要求1-13任一所述的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者所述化合物前药或所述盐的前药，其中，R1，R2，R3，R4，R5分别独立的代表氢原子，羧基，C1?6烷基，C2?6烯基，C2?6炔基，酰胺基，N?(C1?6烷基)取代酰胺基或R1，R2，R3，R4，R5任意二者之间相互连接形成取代或非取代的3?8元饱和或者不饱和的含有0?4个杂原子的环状基团，B代表OR6，SR7或NR8R9；其中R6，R7，R8，R9分别独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1?6烷基，被0～1个取代基W取代的C2?6烯基，被0～1个取代基W取代的C2?6炔基，被0～1个取代基W取代的C1?6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C3?8环烷基，被0～1个取代基W取代的C1?6烷基酰基，被0～1个取代基W取代的C1?6烷基磺酰基，或R8与R9相互连接形成取代或非取代的3?8元饱和或者不饱和的含有0?4个杂原子的环状基团，所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，磺酸基，磷酸基，磺酰胺基，C1?6烷氧基，C1?6烷硫基，?NHR10，?NR11R12；其中取代基R10，R11，R12分别独立的选自C1?6烷基，C2?6烯基，C2?6炔基，或R11与R12相互连接形成取代或非取代的3?8元饱和或者不饱和的含有0?4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自O，N或S。FDA0000134729950000011.tif...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，
申请(专利权)人：北京艾百诺科技有限公司，
类型：发明
国别省市：