曲普瑞林注射液和制法制造技术

本发明专利技术涉及一种曲普瑞林注射液和制法。具体地说，本发明专利技术液体药物组合物曲普瑞林或其药学可接受的盐、乙酸钠、和水。本发明专利技术方法包括以下步骤：步骤1：将曲普瑞林或其药学可接受的盐和乙酸钠溶解于适量注射用水中；步骤2：测定步骤1所得药液的pH值，必要时用1N的氢氧化钠或1N的盐酸溶液调节pH值至4.0～7.0之间；步骤3：测定步骤2所得药液中的活性成分的浓度，加适量注射用水使活性成分的浓度达到所述液体药物组合物中规定的浓度；再次测定药液的pH值，必要时用1N的氢氧化钠或1N的盐酸溶液调节pH值至4.0～7.0之间；步骤4：将步骤3所得药液经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装到无菌玻璃瓶中，即得液体药物组合物。本发明专利技术组合物具有良好的药学性能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及曲普瑞林的制剂，尤其是涉及曲普瑞林注射液。
技术介绍
:曲普瑞林，已以其醋酸盐或者巴莫酸盐的形式应用于临床，临床适应症包括前列腺癌、性早熟、辅助生殖技术(ART)例如体外受精术(IVF)、子宫内膜异位症和子宫肌瘤等，已上市产品例如有达菲林靡。曲普瑞林英文名为=Triptorelin,别名有:垂普托雷林、色氨瑞林、Decap印tyl 等，其 CAS 登记号为 57773-63-4，分子式，C64H82N18013，分子量 1311.45。曲普瑞林的妝序为:Pyr_Hi S-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH20曲普瑞林系合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物。其结构的改良是将天然分子结构中的第六个左旋氨基酸(甘氨酸)，以右旋色氨酸取代以使其促效作用更为显著。曲普瑞林作用与GnRH相同，但其血浆半衰期延长且对GnRH受体的亲和力更强，因此曲普瑞林成为GnRH受体的强力激动剂。曲普瑞林注射后,最初会刺激垂体分泌促性腺激素(Gn)，即黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。当垂体经过长期的刺激后会进入不应期，促性腺激素的释放会减少，因而使性类固醇(睾丸酮或雌激素)降低至去势水平。上述作用是可逆转的。1974年日本武天化工的Fujino Masahiko等人首先专利技术促黄体急速释放激素的十肽酰胺类似物的合成工艺。并在日本，德国，美国等国家申请专利，专利号分别为:JP19740027442、DE2446005、US4008209 (液相法)。目前市售曲普瑞林制剂有水针剂(通常药物浓度为lml:0.1mg;例如国药准字H20044922，醋酸曲普瑞林注射液，长`春金赛药业)、冻干粉针剂(通常药物浓度为0.1mg ;例如注册证号H20040237，辉凌制药有限公司)，然而这些制剂通常需要在2_8°C避光条件下低温贮藏，可见该产品的稳定性问题是需要特别关注的。因此，提供一种方法以制备具有良好药学性能例如稳定性能的曲普瑞林制剂例如水溶液注射剂，仍然是本领域技术人员极其期待的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种方法以制备具有良好药学性能例如稳定性能的曲普瑞林制剂例如水溶液注射剂，期待该方法可以得到高性能例如较高稳定性的曲普瑞林制齐U。本专利技术人令人惊奇地发现，使用特定配方制成的曲普瑞林具有良好的品质。本专利技术因此而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种液体药物组合物，其中包括:曲普瑞林或其药学可接受的盐、乙酸钠、和水。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其每Iml中包含曲普瑞林或其药学可接受的盐的量以曲普瑞林(C64H82N18013)计为0.01 lmg，例如0.05 0.5mg，例如约 0.05mg、约 0.lmg、约 0.25mg、约 0.5mg。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其每Iml中包含乙酸钠的量为I IOmg,例如2 8mg,例如3 7mg。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其中所述曲普瑞林的药学可接受的盐选自:醋酸盐或者巴莫酸(亦称双羟萘酸)盐。在一个实施方案中，所述曲普瑞林的药学可接受的盐是醋酸曲普瑞林。在一个实施方案中，所述曲普瑞林的药学可接受的盐是巴莫酸曲普瑞林。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，该溶液的pH值在4.0 7.0之间，优选该溶液的PH值在4.5 6.5之间，优选该溶液的pH值在5.0 6.0之间。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其中还包含药学可接受的酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、或者它们的水溶液。该酸碱调节剂的用量以足以使项目I所述配方的药液的PH值达到规定值即可，而通常不必作特别的限制。通常药液的酸碱调节操作是本领域技术人员具有的一般技能，并且通常是根据药液的已有PH值和目标pH值，再用适量酸碱调节剂例如IN盐酸溶液或IN氢氧化钠或者此二者组合来调节。在本专利技术液体药物组合物中，其中包含的主要物质是水，其作为该组合物的载体或溶媒。作为载体或溶媒的水的量是不必作特别限定的，本领域技术人员在配制液体药物组合物时通常是向药液中加入适量的水以使整个溶液体积达到规定的量；例如，在配制时加入适量的水，使最终溶液达到每Iml中包含曲普瑞林(C64H82N18013)的量为0.1mg的浓度，即水的量通常是以“定容量 、” “平衡量”等方式加入。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其每Iml中包含:曲普瑞林或其药学可接受的盐，其量为以曲普瑞林(C64H82N18013)计为0.01 lmg,例如 0.05 0.5mg,例如约 0.05mg、约 0.lmg、约 0.25mg、约 0.5mg ；乙酸钠，其量为I IOmg,例如2 8mg,例如3 7mg ；任选的酸碱调节剂，其量为使该溶液的pH值调节在4.0 7.0之间，优选使该溶液的PH值调节在4.5 6.5之间，优选使该溶液的pH值调节在5.0 6.0之间；和水。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其中所述的水是注射用水。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其为注射用制剂。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其为无菌产品和/或无热源的注射液。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其为过滤除菌的无菌产品的注射液。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其是单位剂量包装的制剂。例如，其是玻璃瓶包装的单位剂量制剂，每瓶装量可以是0.1 IOml,例如每瓶标示装量为0.5ml、Iml、2ml、5ml。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其中还包含选自下列的辅料:甘露醇、山梨醇、乳糖、甘氨酸、右旋糖苷、麦芽糖醇、氯化钠及其组合。根据本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物，其每Iml中包含上述辅料的量为2 20mg，例如5 10mg。进一步地，本专利技术第二方面提供了制备液体药物组合物例如本专利技术第一方面任一项的液体药物组合物的方法，其包括以下步骤:步骤1:将曲普瑞林或其药学可接受的盐和乙酸钠溶解于适量注射用水中；步骤2:测定步骤I所得药液的pH值，必要时用IN的氢氧化钠或IN的盐酸溶液调节pH值至4.0 7.0之间，例如调节至4.5 6.5，例如调节至5.0 6.0 ;步骤3:测定步骤2所得药液中的活性成分的浓度，加适量注射用水使活性成分的浓度达到所述液体药物组合物中规定的浓度；再次测定药液的pH值，必要时用IN的氢氧化钠或IN的盐酸溶液调节pH值至4.0 7.0之间，例如调节至4.5 6.5，例如调节至5.0 6.0 ；步骤4:将步骤3所得药液经过0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装到无菌玻璃瓶中，即得液体药物组合物。根据本专利技术第二方面任一项的方法，其中所述液体药物组合物每Iml中包含曲普瑞林或其药学可接受的盐的量以曲普瑞林(C64H82N18013)计为0.01 lmg，例如0.05 0.5mg,例如约 0.05mg、约 0.lmg、约 0.25mg、约 0.5mg。根据本专利技术第二方面任一项的方法，其中所述液体药物组合物每Iml中包含乙酸钠的量为I IOmg,例如2 8mg，例如3 7mg。根据本专利技术第二方面任一项的方法，其中所述曲普瑞林的药学可接受的盐选自:醋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体药物组合物，其中包括：曲普瑞林或其药学可接受的盐、乙酸钠、和水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵东明，贾红军，谷娟，潘旭，何玉祥，董国明，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：