HIV杀微生物剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种HIV杀微生物剂，该杀微生物剂含有西夫韦肽和另外一种预防或治疗艾滋病的药物，可以为逆转录酶抑制剂。本发明专利技术还涉及预防HIV-1感染的方法，所述方法包括通过哺乳动物粘膜给予有效量的权利要求1中所述的HIV杀微生物剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种HIV杀微生物剂，以及经阴道或直肠给药来预防HIV感染的方法。
技术介绍
1.艾滋病的流行趋势自1981年发现首例艾滋病感染者以来，艾滋病因其传播快、病死率高和无法治愈，成为全球性的健康难题。虽然鸡尾酒疗法的推广大大地降低了艾滋病的发病率和死亡率，但其危害性依然不可小视。截至2009年，全球已有3000万人因艾滋病引起的相关疾病死亡，现存活的人免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病人超过3340万，而且每天有约7000人被发现新感染了 HIV病毒(www.unaids.0rR)。在我国，截至2011年10月底,全国累计报告HIV感染者和病人43.4万例，其中病人16.6万例；死亡8.8万例。全球大约70% -80%的HIV感染者是通过性接触感染上的(Downs AM等，1996，艾滋病与人逆转录病毒学杂志(J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol) 11 (4):388-95)。发生一次无保护性交，在男性同性恋中传染HIV的概率约为0.5% -3% ;而在异性性接触中，男传女的概率是0.1%-0.2%，女传男的概率是0.03%-0.1% (Wiley JA等，1989，医学统计(Stat Med) 8:93-102)。2009年中国卫生部公布的最新数据显示，性传播已经成为我国艾滋病传播的主要途径，其中，同性性行为所引起的艾滋病传播已经占到传播总数的32%，异性性行为导致的艾滋病传播达到40%，超过血液传播和母婴传播，成为最主要的传播途径。2008年中国61个城市的同性恋群体调查显示，现平均有4.8%的同性恋者患有艾滋病，其中最高的一个城市高达18%。资料显示，2009年我国有70万(55-85万)的HIV感染者中，男性同性恋者约为7.7万人，占总评估人数的11% (侯建星等，2010，上海预防医学杂志22(2):83-85)。男同性恋者之间艾滋病传染的几率高于异性性行为。该人群主要的性行为之一是肛交。与异性性行为相比，直肠弹性不及阴道，而且直肠比较脆弱，直肠黏膜较薄，更容易破损。在直肠破损时，精液里含有的大量HIV就很容易进入人体。此外，男性同性恋者经常交换性伙伴，安全套使用率低，更增加了 HIV感染的机会。2.人免疫缺陷病毒(HIV)的生命周期HIV的繁殖周期包括以下重要步骤。首先，病毒外包膜的糖蛋白gpl20与淋巴细胞表面的CD4分子发生特异性的结合，吸附于细胞膜上。在一组趋化因子受体的协助下，病毒包膜与宿主细胞膜融合(Berger, E.A.等，1999,免疫学年度综述(Annu Rev Immunol) 17:657-700)。融合后，包装在核衣壳里的HIV毒粒进入细胞，脱去衣壳，裸露出病毒核酸。病毒逆转录酶催化由HIV单股RNA转录成单股DNA，再在细胞聚合酶的催化下成为双股DNA。HIV的双股DNA可以以自由形式存在于胞浆中，也可在病毒整合酶的催化下，以双股DNA前病毒的形式整合于宿主染色体DNA内，从而形成HIV的潜伏感染(Roe，T.等，1997，病毒学杂志(J Virol) 71 ( 2) =1334-40)。前病毒在宿主染色体中是稳定的，不会被切除。前病毒能随染色体的复制而遗传。在HIV的mRNA翻译出大的聚蛋白后,病毒蛋白酶切断并加工聚蛋白，形成成熟的病毒结构蛋白(Xiang, Y等，1997，病毒学杂志(J Virol) 71 (3):2083-91)。最后，HIV核酸和这些结构蛋白结合，装配出新的病毒颗粒，并以出芽的方式释放到细胞外(Kiss-Lazozlo 等，1996,微生物学趋势(Trends Microbiol) 4 (12):480-5)。3.HIV感染的防治从HIV的复制周期可以看出:HIV复制的关键阶段是I)病毒吸附并通过融合进入细胞；2)逆转录与整合；3)蛋白翻译与加工；4)病毒的装配和释放。目前已有32种治疗艾滋病的药物上市，针对上述不同的关键阶段，包括逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂以及整合酶抑制剂。这些药物对艾滋病疫情的控制起了巨大的作用，但艾滋病仍无法治愈，一旦感染，将终生服药。全球每年都需要为此投入巨资。此外艾滋病药物的毒副作用较大，严重影响了患者的生活质量。因此，艾滋病防治的关键在于预防。虽然近些年，许多科学家致力于艾滋病疫苗的研制，但由于HIV复杂的变异性，尚没有一个疫苗被证明是有效的。在短期不可能找出有效的、适用于人类的艾滋病疫苗。严峻的形势迫使人们寻找其它能防治HIV的新的手段和方法。在这样的情况下，用于阴道和直肠的杀微生物剂成为有希望预防艾滋病，特别是保护女性和男同性恋人群免于HIV感染的另一重要策略。4.杀微生物剂杀微生物剂是人们对这一类局部预防药物习惯性的称呼。其实很多杀微生物剂并不都具有杀死微生物的作用。以抗HIV的杀微生物剂为例，针对HIV入侵粘膜、感染细胞、复制等不同的阶段和环节，杀微生物剂也分为了几类:有些可以破坏HIV的包膜，有些用来阻断HIV gpl20和宿主细胞⑶4或CCR5的结合，有些抑制gp41的膜融合作用，有些抑制逆转录酶的活性，而有些则只是起到维持阴道酸性环境，保护正常菌群的作用(表I)。截至2008年底，全球共开展了 118项抗HIV的杀微生物剂的研究，其中73项处于临床前研究阶段，45项已经进入了临床试验阶段(李亮助等，2010，中国艾滋病性病16(1):84-87) 0 表I抗HIV杀微生物剂分类与作用机制权利要求1.一种预防Hiv-1感染的HIV杀微生物剂，其中含有膜融合抑制剂西夫韦肽。2.权利要求1中的杀微生物剂，其中含有膜融合抑制剂西夫韦肽和另外一种具有预防或治疗艾滋病的药物。3.权利要求2中的杀微生物剂，其中含有膜融合抑制剂西夫韦肽和逆转录酶抑制剂。4.权利要求3中的杀微生物剂，其中的逆转录酶抑制剂为替诺福韦。5.一种预防哺乳动物HIV-1感染的方法，包括通过哺乳动物粘膜给予有效量的权利要求1-4中的任何一种杀微生物剂。6.权利要求5中的方法，其中所述给予是通过阴道给予来进行的。7.权利 要求5中的方法，其中所述给予是通过直肠给予来进行的。8.权利要求5-7中的任一项用途，其中所述杀微生物剂制成凝胶剂、胶冻剂、乳膏剂、糊剂、霜剂、乳剂、分散剂、软膏剂、膜剂、贴剂、海绵剂、泡沫剂、气雾剂、散剂、栓剂、片剂、针齐U、水剂、植入剂或阴道环、宫颈帽。9.膜融合抑制剂西夫韦肽作为HIV杀微生物剂的用途。全文摘要本专利技术公开了一种HIV杀微生物剂，该杀微生物剂含有西夫韦肽和另外一种预防或治疗艾滋病的药物，可以为逆转录酶抑制剂。本专利技术还涉及预防HIV-1感染的方法，所述方法包括通过哺乳动物粘膜给予有效量的权利要求1中所述的HIV杀微生物剂。文档编号A61P31/18GK103239712SQ20121003322公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月14日 优先权日2012年2月14日专利技术者张晓燕, 李亮助, 徐建青, 贲银银, 姜世勃, 齐敬总, 陈昕 申请人:天津市扶素生物技术有限公司, 复旦大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防HIV?1感染的HIV杀微生物剂，其中含有膜融合抑制剂西夫韦肽。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓燕，李亮助，徐建青，贲银银，姜世勃，齐敬总，陈昕，
申请(专利权)人：天津市扶素生物技术有限公司，复旦大学，
类型：发明
国别省市：