本发明专利技术是针对药学组合物，其包括：(a)苯达莫司汀，(b)第一带电环聚糖以及(c)稳定剂，该稳定剂为具有与该第一带电环聚糖的电荷相反的电荷的第二带电环聚糖。该组合物提供在反应环境(例如血浆)中意外理想的稳定性，加上意外理想的抗癌活性。该组合物适合伴随苯达莫司汀注射或输注至需要治疗的病患。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
此申请主张于2010年7月19日提出的美国临时专利申请号61/399,855的优先权，藉此其全文是以引用的方式并入此申请中。本专利技术是针对组合物，其包含:(a)苯达莫司汀；(b)包含至少一带电基团的第一带电环聚糖；以及(c)稳定剂，其为具有至少一带电基团的第二带电环聚糖，该带电基团具有与第一带电环聚糖的电荷相反的电荷。
技术介绍
苯达莫司汀,4--1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸被用于白血病以及某些淋巴瘤的治疗。然而，在血浆中此化合物具有有限的化学稳定性，为达成治疗效果从而需要高或重复剂量。因此对于会表现增加稳定性的此药物配方有需求。已尝试经由将此类分子与聚合材料复合而增加苯达莫司汀的稳定性。然而，采取的方法仅达到微小的成功。因此，Pencheva et al ;〃HPLC study on the stability ofbendamustine hydrochloride immobilized onto polyphosphoesters ；J.Pharma.Biomed.Anal ； (2008)尝试经由将此类化合物与聚磷酸酯复合而改善苯达莫司汀的稳定性。然而，此文章的第2图显示，即使最稳定的复合物于pH7中约45分钟减少了一个数量级。Evjen ^Development of Improved Bendamustin_Liposomes〃 ；Masters Thesis ；University of Tromso (2007)米用双不对称离心(dual asymmetric centrifugation)以将苯达莫司汀纳入脂质体中。根据表格18 (于第79页)，这些配方相对于游离苯达莫司汀仅提供稳定性的轻微增加(20分钟半衰期与散布于细胞培养基中的游离苯达莫司汀的14分钟半衰期相比)。于2010年2月24日提出，标题为「苯达莫司汀环聚糖组合物」的美国专利申请号12/711，979描述苯达莫司汀组合物，其包含:(a)苯达莫司汀，(b)带电环聚糖，以及(c)具有与环聚糖的电荷相反的电荷的稳定剂。此类组合物提供意外理想的稳定性加上意外理想的抗癌活性，其益处被认为是由苯达莫司汀受保护而免于反应环境的影响的结构形成而提供。本专利技术的组合物提供在反应环境(例如血浆)中意外理想的稳定性，加上意外理想的抗癌活性。该组合物适合以注射或输注至需要以苯达莫司汀治疗的病患。
技术实现思路
本专利技术是针对组合物，其包含:(a)苯达莫司汀；(b)包含至少一带电基团的第一带 电环聚糖；以及(C)稳定剂，其为具有至少一带电基团的第二带电环聚糖，该带电基团具有与第一带电环聚糖的电荷相反的电荷。据认为描述于美国专利申请号12/711,979 (’979申请案)的结构涉及类桶形结构的生成，其中伴随扮演为「盖子」的稳定剂，将苯达莫司汀分子插入至环聚糖的孔洞，以隔离该分子的凸出部分。’979申请案揭露各种有用的稳定剂，但是它没有揭露作为稳定剂的带电环聚糖的用途。鉴于此类分子的甜甜圈形状，意外的是此类分子可有效地作为由第一带电环聚糖造成的桶形的有效的盖子。对于提供可有效率地与第一带电环聚糖作用的稳定剂有需求。专利技术详述本专利技术是针对组合物，其包含:(a)苯达莫司汀；(b)包含至少一带电基团的第一带电环聚糖；以及(C)稳定剂，其为具有至少一带电基团的第二带电环聚糖，该带电基团具有与第一带电环聚糖的电荷相反的电荷。如同本文中所采用的，该用语「苯达莫司汀」意指化合物4- -1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸，以及其药学上可接受的盐类，包括苯达莫司汀盐酸盐。优选地，苯达莫司汀对第一带电环聚糖的比例，以重量计，是介于大约1:5000及大约1:5之间；更优选地为介于大约1:1000及大约1:8之间；甚至更优选地为介于大约1:500及大约1: 10之间，以及最优选地介于大约1:100及大约1: 10之间。`稳定剂典型地以对第一带电环聚糖的重量比率介于大约5:1及大约1:1000之间；优选地介于大约1:4及大约1:100之间而存在。环聚糖可被采用于本专利技术的实践的环聚糖包括环糊精、环甘露聚糖(cyclomannin)、环阿卓糖(cycloaltrin)、环果聚糖(cyclofructan)以及诸如此类。一般而言，优选包含介于6与8之间的糖单元的环聚糖。其中首选的环聚糖为环糊精。环糊精为由至少6糖单元所组成的环状寡聚-1-4-a-D-吡喃葡萄糖。最广为人知的是包含六、七或八个糖单元的环糊精。包含六个糖单元的环糊精被称为a-环糊精，包含七个糖单元的那些被称为3 -环糊精，以及包含八个糖单元的那些被称为Y-环糊精。特别优选的环聚糖为￠-环糊精。不论作为第一环聚糖或作为稳定剂，被采用于本专利技术的实践的环聚糖为带电环聚糖。该用语「带电环聚糖」意指具有其羟基基团中的一或更多个被带电基团取代的环聚糖。此类基团本身可以为带电基团或它可包含被一或更多带电基团取代的有机基团(例如C1-C6烷基或C1-C6烷基醚基团)。在第一带电环聚糖被阴离子基团取代的情况中，稳定剂为阳离子环聚糖。相反地，在第一带电环聚糖被阳离子基团取代的情况中，稳定剂为阴离子环聚糖。虽然阴离子环聚糖可包含阴离子基团的任一个或混合物，阴离子环聚糖包含羧基、磺酰基或硫酸盐基团是优选的。优选的阴离子环聚糖包括磺丁基醚3-环糊精、羧甲基-0 -环糊精钠、0-磷酸-P -环糊精钠、琥珀酰基-(2-羟基)丙-P -环糊精、磺丙基-￠-环糊精钠以及0-硫酸-￠-环糊精钠。磺丁基醚￠-环糊精为特别优选的。虽然阳离子环聚糖可包含阳离子基团的任一个或混合物，阳离子环聚糖包含胺、胍或季铵基团是优选的。可被采用的适合胺基-环糊精为胺基-a -环糊精、胺基-环糊精以及胺基-Y-环糊精，其优选地具有介于大约4与大约10间的取代程度。此类型优选的胺基_环糊精包括六(6-胺基-6-脱氧)a -环糊精、七(6_胺基-6-脱氧)P _环糊精、八(6-胺基-6-脱氧)Y-环糊精。可被采用的其它阳离子环聚糖包括胍-环糊精，其优选地具有介于大约4与大约10间的取代程度，例如七(6-胍-6-脱氧)P -环糊精；烧基胺-环糊精，其优选地具有介于大约4与大约10间的取代程度，例如6-脱氧-6-(3-羟基)丙基胺￠-环糊精；以及烷基铵-环糊精，其优选地具有介于4与9间的取代程度，例如2_轻基-N，N，N- 二甲基丙烧基按_环糊精。特别优选的阳离子聚糖包括六(6-胺基-6-脱氧)a -环糊精、七(6_胺基_6_脱氧)环糊精、八(6-胺基-6-脱氧)Y -环糊精、七(6-狐-6-脱氧)@_环糊精、八(6-狐-6-脱氧)-Y_环糊精、2-轻基-N，N, N- 二甲基丙烧基铵_环糊精以及6-脱氧-6- (3-轻基)丙基胺P -环糊精。在本专利技术的特别优选的具体实施例中，第一带电环聚糖包含磺丁基醚P -环糊精，并且稳定剂包含七(6-胺基-6-脱氧)P _环糊精。赋形剂本专利技术的组合物可进一步地包含药学上可接受的赋形剂，例如糖、多元醇、水溶性聚合物、盐类与脂类。可被采用的糖与多元醇包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇以及山梨糖醇。可被采用的水溶性聚合物的例子为聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮与葡聚糖。 有用的盐类包括但不限于，氯化钠、氯化镁以及氯化钙。可被采用的脂类包括但不限本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：瓦莱里·阿拉克豪，格兹戈什·帕图耶斯基，科什沃·帕特尔，托玛士·波佩克，
申请(专利权)人：速沛达制药公司，
类型：
国别省市：
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