一种限制急性心肌缺血后微血管损伤的方法技术

本发明专利技术鉴定了一种新的配体-受体系统，proNGF和p75NTR/SorCS2，已发现其与心脏的微血管功能有关。本发明专利技术提供了一种基于给予该新鉴定的系统的拮抗剂限制急性心肌缺血后微血管损伤的方法，从而促进心肌的恢复。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及鉴定与心脏微血管功能相关的配体-受体系统，以及通过操控该系统预防或限制急性心肌缺血后微血管的功能异常或损伤，从而促进心肌的恢复。
技术介绍
对急性心肌缺血的治疗主要集中于限制缺血持续时间和使用血管成形术或血栓溶解以建立再灌注。然而，即使使大血管再通，还是有很大一部分患者表现出梗死组织的微血管损伤，其导致组织纤维化、心脏收缩力受损、并且最终导致死亡率升高(Eltzschig etal.，Brit.Med.Bulletin, 70:71-86 (2004))。到目前为止，在心脏缺血后介导微血管障碍或凋亡的特定促炎性细胞因子还是未知的，对这些局部产生的因子进行鉴定将为限制微血管障碍，以及促进再灌注后的心肌恢复提供重要的潜在治疗靶点。在啮齿动物心脏缺血再灌注后迅速诱导产生神经生长因子(NGF)的mRNA(Hiltunen et al., Journal of Pathology, 194(2):247-253(2001);Hasan et al., BrainResearch, 1124 (I): 142-154 (2006))。神经营养因子家族的原型成员NGF还包括衍生自脑的神经营养因子(BDNF)，和神经营养因子-3 (NT-3)，其与受体酪氨酸激酶TrkA结合，以介导细胞存活和分化(Reichardt, Philos Trans R Soc Lond B Biol Science, 361(1473):1545-1564(2006))。神经营养因子最初作为前体或神经生长因子前体而被合成，其可以被蛋白水解裂解以释放C-末端结构域，或成熟的神经生长因子。最近的研究显示，proNGF并不是无活性前体，而是不同于其成熟形式的用于介导神经细胞死亡的信号配体(Lee, Science, 294:1945-48 (2001),以及 Hempstead 的综述，NeurotoxicityResearch, 16:255-60(2009) )。ProNGF的促凋亡作用要求表达编码细胞内死亡结构域的特定受体 P75NTR 和共受体分拣蛋白(Nykjaer et al., Nature, 427 (6977):843-848(2004) ; Jansen et al., Nat Neuroscience, 10(11):1449-1457(2007))。在心血管系统中，已建立相关神经营养因子BDNF和NT-3在促进血管完整性和调节心脏隔膜方面的功能(Donovan et al., Nat Genet, 14 (2): 210-213 (1996) ; Donovan etal., American Journal of Pathology, 147 (2): 09-324 (1995);以及Caporali et al.的综述，Physiol Review, 89(1): 279-308 (2009))。但是，尚未很好地鉴定出心脏NGF的作用。NGF由心肌细胞和心脏血管平滑肌细胞合成,其促进交感神经的支配作用(Glenbova andGinty, J.Neurosci24:7 43 (2004))。此外，衍生自肌细胞的NGF能够部分地通过改变神经元的放电性质(Luther et al., Journal of Neurophysiology, 96 (2): 946-958 (2006))而敏锐地调节交感神经元和心脏肌细胞之间的突触传递(Lockhart et al., Journal of Neuroscience, 17(24): 9573-9582 (1997))。确实，NGF缺陷型(NGF+)小鼠在围产期的死亡是由于假定的神经分布缺陷造成的，而非明显的心血管系统畸形(见Caporali et al.的综述，Physiol Review, 89(I):279-308(2009))。在大多数成年组织中，ProNGF和p75NTR的表达量低至不可检测水平，但在急性损伤和凋亡启动后被迅速诱导，其在中枢和周围神经系统中的研究最好(见Hempstead 的综述，Neurotox Research, 16(3): 255-260 (2009))。尽管还没有研究对心脏缺血后proNGF的水平进行评估，但是在心脏缺血/再灌注后数小时内，NGF mRNA的水平升高，且升高的蛋白水平在回落至基线值前维持数天(Hiltunen et al.，Journalof Pathology, 194(2):247-253 (2001))。此外，急性主动脉损伤后，内皮细胞和血管平滑肌细胞中p75NTR的局部表达增加(Donovan et al., American Journal ofPathology, 147(2):09-324 (1995))，并且p75NTR活化促进血管平滑肌细胞凋亡(Wanget al., Am J Pathologyl57:1247-58，2000)和内皮细胞凋亡(Kim et al., Journal ofBiological Chemistry, 279(32): 33538-33546 (2004) )。p75NTR 缺陷型导致颈主动脉损伤后的血管平滑肌细胞凋亡减少，提示局部产生的神经营养因子在调控该血管应答方面具有一定作用(Kraemer，Circ Res, 91 (6):494-500(2002))。到目前为止，还没有研究对脉管系统中的分拣蛋白，或分拣蛋白家族的其他成员包括SorCSl、SorCS2、SorCS3进行考察。在血管发育过程中，内皮细胞与周细胞形成复合物和相互作用，以及在成熟血管中周细胞维持微血管的结构和功能(见Gaengel et al.的综述，Arterioscler ThrombVasc Biol, 29:630-638(2008))。破坏内皮细胞与周细胞之间的联系会导致血管出血和胚胎死亡，最好的例子是Pdgfb或Pdgfrb缺陷型小鼠，其无法将周细胞募集至特定的血管床(Lindahl et al., Science, 277(5323):242-245(1997);Hellstrom et al., Developmentl26:3047-55 (1999))。在成年小鼠中，TGF0和骨形态蛋白在维持周细胞存活和促进微血管完整性方面起重要作用，在平滑肌细胞中Bmpla的遗传缺陷导致在缺氧条件下的心脏机能障碍，以及TGFii阻断导致血管通透性异常(El-Bizri et al., CircResl02 (3):380 -388(2008) ; Walshe et al., PLoS 0ne4 (4): 1-16 (2009))。总之，在心脏微血管成熟过程中，内皮细胞:周细胞联系的失调将在随后生命过程中导致心脏机能障碍。专利技术概述本专利技术鉴定了一种新的配体-受体系统，proNGF和p75NTR/SorCS2，其与心脏的微血管功能相关。相应地，本专利技术提供了一种基于给予该新鉴定的系统的拮抗剂限制急性心肌缺血后微血管损伤的方法，从而促进心肌的恢复。本专利技术的一个方面涉及一种在对象急性心肌缺血后通过给予proNGF拮抗剂以限制微血管损伤的方法。proNGF拮抗剂可以包括与proNGF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·亨普斯特德，萧家珍，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：
国别省市：