用于治疗关节损伤的方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗关节损伤的方法。本发明专利技术提供了治疗符合治疗条件的受试者中的关节损伤的方法，包括以根据放射照相术的测量能有效减缓关节损伤进展的量对受试者施用能与B细胞表面标志结合的拮抗剂，诸如CD20抗体。本发明专利技术进一步提供了可用于这样的方法的制品。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2006年11月14日、中国申请号为200680050934.X、专利技术名称为“”的专利技术申请的分案申请。专利
本专利技术关注用于治疗患有关节损伤的受试者中的关节损伤的方法。专利技术背景关节的破坏和损伤炎性关节炎是包括类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦氏综合征和多肌炎在内的多种自身免疫性病症中的一项突出临床表现。这些患者中大多数在躯体检查中显现出关节畸形，但是典型的是仅仅RA和PsA患者在成像研究中显示出骨侵蚀。RA是一种慢性炎性疾病，影响北欧和北美大约0.5至1%的成年人口，而且在世界其它地区影响略低的比例(Alamonosa and Drosos, Autoimmun.Rev.，4:130-136 (2005))。它是一种系统性炎性疾病，以患病关节滑膜中的慢性炎症为特征，由于慢性疼痛和疲劳最终导致日常功能的丧失。大多数患者还发生患病关节中软骨和骨的渐进性退化，可能最终导致永久残疾。RA的长期预后是糟糕的，大约50%的患者在得到诊断后的10年内发生重大功能残疾(Keystone, Rheumatology, 44 (Suppl.2):1i8_iil2 (2005))。预期寿命缩短平均3-10年(Alamanos and Rosos, supra)。具有高滴度类风湿因子(RF)的患者(大约80%的患者)患有更具侵害性的疾病(Bukhari et al., Arthritis Rheum.46:906-912 (2002)),与那些RF阴性的患者相比具有更差的长期结果和升高的死亡率(Heliovaara et al.，Ann.Rheum.Dis.54:811-814(1995))。慢性炎性骨疾病(诸如RA)的发病机理尚未完全阐明。由于升高的破骨性吸收,此类疾病伴有患病关节周围的骨丢失。此过程主要由促炎性细胞因子的局部产量升高来介导(Teitelbaum Science, 289:1504-1508 (2000) ; Goldring and GravalleseArthritis Res.2 (I):33-37 (2000))。这些细胞因子可以直接作用于破骨细胞谱系中的细胞，或者间接的通过影响成骨细胞/基质细胞生成关键的破骨细胞分化因子、NF〈B配体的受体活化物(RANKL)I和/或其可溶性锈铒受体即骨保护素(OPG) (Hossbauer etal.J.Bone Miner.Res.15 (I): 2-12 (2000))。TNF-α 是炎症的一种主要介导物，它在多种形式的骨丢失的发病机理中的重要性得到了数条实验和临床证据的支持(Feldmann etal.Cell85 (3):307-310(1996))。然而，TNF-α 不是破骨细胞发生(osteoclastogenesis)(Douni et al.J.1nflamm.47:27-38 (1996))、侵蚀性关节炎(Campbell et al.J.Clin.1nvest.107(12):1519-1527 (2001))、或骨质溶解(Childs et al.J.Bon.Min.Res.16:338-347(2001))所必需的，因为这些可以在缺乏TNF-α时发生。具体而言，在RA中，免疫应答被认为是由滑液隔室中呈递的一种或多种抗原启动/维持的，引起急性炎症细胞和淋巴细胞流入关节。连续的炎症波导致称作血管翳(pannus)的侵入性和侵蚀性组织的形成。这包含正在增殖的成纤维细胞样滑膜细胞和巨噬细胞，其产生促炎性细胞因子，诸如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1 (IL_1)。局部释放的蛋白水解酶、各种炎症介导物、和破骨细胞活化促进多数组织损伤。存在关节软骨的丢失和骨侵蚀的形成。周围的腱和囊可能受到炎症过程的影响。最终，关节结构的完整性受到损害，引起残疾。B细胞对RA的免疫发病机理的确切贡献尚未完全表征。然而，有数种可能的机理，通过其B细胞可能参与疾病过程(Silverman and Carson, ArthritisRes.Ther.，5Suppl.4:Sl-6(2003))。历史上，B细胞被认为促进RA中的疾病过程，主要通过充当生成自身抗体的细胞的前体。已经鉴定了多种自身抗体特异性，包括针对II型胶原、和蛋白聚糖、以及类风湿因子的抗体。大量抗体的产生导致免疫复合物的形成和补体级联的激活。这继而放大了免疫应答，并且可能以局部细胞溶解告终。增加的RF合成和补体消耗已经与疾病活力相关联。RF自身的存在与一种更严重形式的RA和关节外特征的存在有关联。最近的证据(Janewayand Katz, J.Tmmunol., 138:1051(1998);Rivera etal.，Int.1mmunol.，13:1583-1593(2001))显示B细胞是高效的抗原呈递细胞(APC)。RF阳性B细胞可能是特别有效的APC，因为它们的表面免疫球蛋白将会容易的俘获任何免疫复合物，不管其中存在的抗原是什么。许多抗原可以如此被加工以呈递给T细胞。另外，最近已经提出这可能还容许RF阳性B细胞自我延续(Edwards et al., Immunology, 97:188-196(1999))。 为了激活T细胞，需要将两种信号传递给细胞；一个通过T细胞受体(TCR)，其在主要组织相容性复合体(MHC)抗原存在时识别经过加工的肽，而另一半通过共刺激分子。在激活后，B细胞在它们的表面上表达共刺激分子，并且可以如此提供第二信号，用于T细胞的激活和效应细胞的产生。B细胞可以通过产生细胞因子来提升它们自己的功能以及其它细胞的功能(Harris et al., Nat.1mmunol.，1:475-482 (2000))。B 细胞在 RA 滑膜中可能产生的数种细胞因子中有TNF-α和IL-1、淋巴毒素-a、IL-6、及IL-10。虽然T细胞激活被认为是RA发病机理的关键因素，最近在重度联合免疫缺陷病(SCID)小鼠中使用人滑膜外植体的工作证明了关节内的T细胞激活和保留是极其依赖B细胞的存在的(Takemura et al., J.1mmunol.，167:4710-4718 (2001))。B 细胞在此过程中的确切作用是不清楚的，因为其它的APC似乎对T细胞不具有相同的作用。对关节的结构损伤是慢性滑液炎症的一个重要后果。在60%到95%之间的患有类风湿性关节炎(RA)的患者在疾病发作3-8年内发生至少一处放射照相术侵蚀(Paulus et al., J.Rheumatol., 23:801-805(1996);Hulsmans et al., ArthritisRheum.43:1927-1940 (2000) ) 0在早期RA中，放射照相术损伤得分与功能能力之间的相关性是微弱的，但是在患病8年后,相关系数可以达到高达0.68 (Scott et al., Rheumatology，39:122-132 (2000))。在1，007例年龄小于60岁的、患有RA至少四年的患者中，Wolfe等人(Arthritis Rheum, 43Suppl.9: S403 (2000))发现了 Larsen 放射照相术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗受试者中的关节损伤的方法，包括将CD20抗体施用于该受试者，并且在该次给药之后至少大约一个月给予该受试者放射照相术检查，以测量与该次给药之前的基线相比该关节损伤的减轻，其中CD20抗体的施用量在实现该关节损伤的减轻中是有效的。

【技术特征摘要】
2005.11.15 US 60/737,291;2006.11.06 US 60/864,4631.一种用于治疗受试者中的关节损伤的方法，包括将CD20抗体施用于该受试者，并且在该次给药之后至少大约一个月给予该受试者放射照相术检查，以测量与该次给药之前的基线相比该关节损伤的减轻，其中CD20抗体的施用量在实现该关节损伤的减轻中是有效的。2.权利要求1的方法，其中所述检查测量改良Sharp总分。3.权利要求1的方法，其中所述抗体是利妥昔单抗。4.一种监测受试者中的关节损伤治疗的方法，包括将有效量的CD20抗体施用于该受试者并在该次给药之后至少大约一个月通过放射照相术测量该关节损伤是否相对于该次给药之前的基线已经减轻，其中治疗之后该受试者中对比于基线的减轻指明该CD20抗体正在对该关节损伤产生效果。5.—种制品，包括: a.装有⑶20抗体的容器；和 b.印有用于治疗受试者中的关节损伤的说明书的包装插页，其中该说明书指示对受试者施用CD20抗体，然后在该次给药之后至少大约一个月进行放射照相术检查以测量与该次给药之前的基线相比该关节损伤的减轻，其中CD20抗体的施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克托托里蒂斯，蒂莫西M肖，苏尼尔阿加瓦尔，戴维约克姆，阿里拉凯尔曼，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，生物基因IDEC公司，健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：