单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊制造技术

本发明专利技术涉及一种单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊胶囊，其缓释微丸的缓释衣膜采用Eurdragit?RS?30D作为成膜材料，缓释微丸的丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，赋形剂优选微晶纤维素，其中，缓释微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％。缓释微丸的缓释衣膜包含Eurdragit?RS?30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit?RS?30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶3∶4，包衣增重优选为19～38％。由于含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。

【技术实现步骤摘要】
单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊
本专利技术涉及一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，具体来说，涉及一种丸芯含有羧甲基淀粉钠的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸，及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。
技术介绍
单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，能使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解，用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。单硝酸异山梨酯在水中溶解，Schwarz公司上市了一日给药1次的单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊(商品名：异乐定)，微丸的内层含70％剂量，外层含30％剂量，内、外层用缓释衣膜分开。速释部分能迅速起效，迅速缓解症状；缓释部分缓慢释药，维持疗效。目前缓释衣膜主要使用有机溶剂系统包衣，环境污染很大，并且易燃易爆，安全性较低。由于有机溶剂包衣液存在污染和安全性问题，为了克服有机溶剂包衣液的缺陷，水分散体包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体KollicoatSR30D、丙烯酸树脂类水分散体EurdragitRL30D、EurdragitRS30D、EurdragitNE30D以及乙基纤维素水分散体Aquacoat和Surelease，然而我们发现：采用水分散体包衣制备的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸胶囊，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。
技术实现思路
为了解决水分散体包衣制备的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下降的问题，本专利技术提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，特点在于缓释微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠，通过吸水膨胀使得缓释衣膜发生形变，从而抵消了膜的老化。本专利技术的膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸，可以用于与普通单硝酸异山梨酯速释微丸混合后装入胶囊，从而制备得到单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，即胶囊中包括速释和缓释两种微丸，其中膜控型缓释微丸占70％剂量，速释微丸占30％剂量。目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体型包衣材料，例如EurdragitRS30D，包衣材料中的高分子成膜材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑剂、抗粘剂等混合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸的释放性能影响非常大：热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头，造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。实践表明，对于膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的释放性能是很困难的，往往后期释放明显变慢。针对上述机理，本专利技术人通过研究意外地发现：如果水分散体包衣的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸采用含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，由于羧甲基淀粉钠吸水后可膨胀至原体积的300倍，丸芯吸水后会明显膨胀，使得微丸体积变大，导致缓释膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速度基本恒定。这样可以大大提高水分散体包衣的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸的抗老化性能。由于丸芯中羧甲基淀粉钠的高膨胀性，膨胀力很大，随着放置时间增加，微丸吸水后的膨胀率基本不变，可以使得缓释膜被撑大后发生不可逆的塑性形变，无论膜如何变化(变疏松或变紧致)均可以撑大到相似的程度，从而保证膜的通透性基本不变。作为优选，本专利技术的单硝酸异山梨酯缓释微丸，微丸的缓释衣膜采用EurdragitRS30D作为成膜材料，微丸的丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及其他药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素；其中，缓释微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％，缓释微丸的缓释衣膜包含EurdragitRS30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，其比例优选为EurdragitRS30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶3∶4，包衣增重优选为19～38％。上述单硝酸异山梨酯缓释微丸，可以与普通的单硝酸异山梨酯速释微丸混合后装入胶囊，从而制备得到单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，即胶囊中包括速释和缓释两种微丸，其中膜控型缓释微丸占70％剂量，速释微丸占30％剂量。作为本专利技术的优选实施方式之一，本专利技术的单硝酸异山梨酯缓释微丸的处方如下(以1000粒计)：一、缓释微丸处方：1、丸芯处方2、缓释衣膜处方缓释衣膜包衣增重为19～38％。当采用具有上述处方的单硝酸异山梨酯缓释微丸制备单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊时，所用速释微丸可以采用现有技术制造，但是，为了保证缓释微丸和速释微丸能够均匀混合，从而确保缓释部分剂量和速释部分剂量的比例符合要求，缓释微丸和速释微丸二者的大小和密度应该基本一致，因此优选速释微丸采用如下处方：速释微丸采用与缓释丸芯相同的辅料种类和大致相同的比例，不仅可以速释微丸和缓释微丸二者的大小和密度基本一致，从而保证混合均匀，而且由于用到的辅料种类相同，便于工业规模生产时的辅料采购，此外，微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的使用，可以加快速释微丸的崩解，增大单硝酸异山梨酯速释部分的分散速度和病人的吸收速度，达到快速起效的目的。本专利技术同时提供了一种改善水分散体包衣的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，所述缓释微丸的缓释衣膜采用水分散体EurdragitRS30D作为成膜材料，缓释微丸的丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他缓释微丸常用的赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素。其中缓释微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％，缓释微丸的缓释衣膜包含水分散体EurdragitRS30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，重量比为EurdragitRS30D∶柠檬酸三乙酯∶滑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸，其特征是缓释衣膜采用Eurdragit?RS?30D作为成膜材料，内层丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂。

【技术特征摘要】
1.一种单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，其特征是按1000粒胶囊计，具有如下处方：缓释微丸处方：1)丸芯处方2)缓释衣膜处方缓释衣膜包衣增重为19～38％；速释微丸处方：2.一种改善水分散体包衣的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，其特征是缓释微丸的缓释衣膜采用EurdragitRS30D作为成膜材料，缓释微丸的丸芯含有羧甲基淀粉钠和药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂。3.如权利要求2所述方法，其特征是所述药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜庆伟，狄媛，吕玉珠，唐亚坤，刘俊轶，
申请(专利权)人：北京天衡药物研究院，
类型：发明
国别省市：