治疗HCV感染的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含HCV蛋白酶抑制剂和至少一种泊洛沙姆的颗粒药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗HCV感染的药物组合物本专利技术提供了用于治疗HCV感染的新制剂，其包含4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(Z) _(1S，4R, 6S, 14S, 18R)_14_叔丁氧基羰基氨基_4_环丙烷磺酰基氨基羰基_2，15- 二氧代-3，16- 二氣杂_ 二环_十九-7-稀-18-基酷，下文称为化合物I及其可药用盐。化合物I具有作为抗病毒剂的活性。化合物I是已知用于治疗HCV感染的肽类似物。该化合物可以单独应用或者与一定量的一种或多种其它抗病毒剂组合应用，以在患者中有效获得持久的病毒响应。化合物I抑制丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶NS3的酶活性。W02005/037214中描述了该化合物。化合物I是以晶体和无定型形式获得的，并且在生理范围内具有pH-依赖性理化性质，特别是溶解度和渗透性。由于溶解度和渗透性的限制，化合物I被认为是生物药剂分类系统4类化合物(溶解度和渗透性限制的口服吸收)。具有pH-依赖性理化性质的弱酸给制剂科学家提出了特别的挑战。对于具有溶出速率限制的溶解度和生物利用度的药物，这成为一个重要的挑战。用于改善生物利用度的通用方法包括降低药物的粒度，应用共溶剂或络合剂，将药物分散在亲水基质中，应用基于脂质的药物递送系统例如自乳化药物递送系统、微乳、胶束系统、固体和分子分散，并且被广泛讨论，例如 Choi 等人，Drug Dev.1nd.Pharm., vol29 (10), 1085-1094, 2003 ;Yueksel 等人，Eur.J.Pharm.and Biopharm.，vol56 (3)，453-459，2003 和美国专利第 6，632，455 号。化合物I存在的生物利用度挑战不简单是低溶解度的结果，而特别是由于在水性介质中其独特的倾向于粘合颗粒相互作用。当晶体盐形式的化合物I放入酸性介质中时，其快速分离形成无定形游离酸。由于疏水性，这些无定形颗粒聚集，以最小化与水性介质的面接触。这种疏松的聚集快速导致颗粒团聚并且形成更大的颗粒结构。这种现象导致化合物I在水性环境中表面积显著减少，从而降低溶出速率。正是水性介质中这种颗粒相互作用主要限制了化合物I的生物利用度。因此需要能克服该问题的制剂方法，以改善化合物I的口服吸收和疗效。令人惊讶地，本专利技术人发现含有化合物I药物颗粒和至少一种泊洛沙姆的颗粒药物组合物克服了本领域上述缺点并且提供了化合物I的改善的分散性，其最终导致增强的药物代谢动力学性质，即化合物I的更大且较小变化的口服吸收。因此，本专利技术提供了具有改善的药物代谢动力学性质的化合物I的固体药物组合物，即增强的生物利用度、降低的变化性和减少的食物效应。令人惊讶的是在水性介质中化合物I从包含泊洛沙姆的制剂中的溶出速率不依赖于药物粒度。这与本领域先前的理解相反，先前的理解是水溶解度差的药物从在泊洛沙姆或类似亲水基质中的结晶颗粒分散体的溶解速率和生物利用度强烈依赖于API粒度。制备技术例如湿法制粒或干法制粒、流化 床制粒、热熔挤出、喷雾干燥、喷雾冻凝、溶剂蒸发和高剪切制粒是获得本专利技术颗粒药物组合物的可用方法，通过直接混合。在本专利技术的一个实施方案中，颗粒药物组合物是通过热熔挤出制备的。令人惊讶地发现热熔挤出解决了很多制备和粉末流动的困难，所述的困难是聚集絮状和难压缩粉末(如化合物I药物)的制粒过程的代表。在本专利技术的颗粒药物组合物的可制备性、溶解度、生物利用度和患者便利性方面，热熔挤出获得了最佳的结果。本文所用的下列术语具有下面给出的含义。术语“API”意指活性药物成分。术语“赋形剂”意指用作活性药物成分的载体的无活性物质。赋形剂可以用于辅助活性药物成分的吸收，用于扩大制剂以辅助制备过程，或者有助于稳定活性药物成分。为了最大化片剂的物理特性，制剂可以进一步包含其它可药用赋形剂，例如抗粘剂、粘合剂、填充剂/稀释剂、分散剂、稳定剂、压制辅助剂、润滑剂、制粒辅助剂、流动辅助剂等。膜包衣可以进一步包含其它包衣赋形剂，例如遮光剂、色素、着色剂等。这些物质的选择和所用的量是本领域内所考虑的。本文所用的术语“稀释剂”或“填充剂”意指为了调节容量而添加的惰性赋形剂，以制备实际压缩的尺寸。常用的稀释剂包括磷酸氢二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、淀粉和糖粉。足量的稀释剂例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇有助于片剂的崩解，并且常用于咀嚼片。在湿法制粒和直接压制制剂中微晶纤维素《AVICEL，用作赋形剂。术语“泊洛沙姆”表示非离子的三嵌段共聚物，由中间的聚环氧丙烷(PPO)疏水链和两侧的聚环氧乙烷(PEO)亲水链组成，每个PPO或PEO链可以是不同分子量。还已知泊洛沙姆商品名为Pluronics。具体 的泊洛沙姆是泊洛沙姆188，其中PPO链的分子质量为1800g/mol和PEO含量为80%(w/w)的泊洛沙姆。可以获得宽范围分子量、熔点和亲水性的泊洛沙姆，并且通常作为润湿剂用于药物制剂，以改善生物利用度。泊洛沙姆188 (Lutrol F68.RTM.)是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，并且在NF专著中以泊洛沙姆188列出。可以获得宽范围分子量、熔点和亲水性的泊洛沙姆，并且通常作为润湿剂用于药物制剂，以改善生物利用度。它们是由BASF(NJ，USA)提供的。本专利技术中所用的LutrolF68.RTM.分子量范围为8400道尔顿，熔点52°C _54°C，并且HLB (亲水亲脂平衡)为18-29，并且平均粒度范围从I微米至500微米。本文所用的术语“粘合剂”意指为粉末提供粘合特性而添加的赋形剂，使得压制片保留其完整性。通常作为粘合剂应用的材料包括淀粉、明胶和糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。天然和合成的树胶包括阿拉伯胶、海藻酸钠、panwar胶、印度胶(ghattigum)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素在某些制剂中也用作粘合剂。本文所用的术语“润滑剂”意指为防止片剂材料粘附在冲模表面而添加的赋形剂。通常应用的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油和PEG。水溶性润滑剂包括苯甲酸钠、苯甲酸钠和乙酸钠的混合物、氯化钠、亮氨酸和碳蜡4000。本文所用的术语“助流剂”意指为改善片剂粉末的流动特性而添加的赋形剂。胶体二氧化硅(AEROSIL >是常用的助流剂。滑石粉可以用作组合的润滑剂/助流剂。本文所用的术语“崩解剂”意指为便于施用后分解或崩解而添加的赋形剂。干燥的且粉末状的玉米淀粉或马铃薯淀粉是常用的崩解剂。它们对水有很高的亲和力并且当润湿时膨胀，导致片剂破裂。已知作为超级崩解剂的一组材料包括交联羧甲基纤维素钠(交联纤维素)、交联聚维酮(交联聚合物)和淀粉羟乙酸钠(交联淀粉)。交联聚维酮(Polyplasdonek 是合成的、不可溶的，但能快速膨胀的交联N-乙烯基-吡咯烷酮同聚物。术语“可药用的”，例如可药用载体、赋形剂等，意指药理学可接受的并且对具体化合物施用的个体基本上无毒的。术语“可药用盐”意指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本专利技术化合物的生物学功效和性质，并且是由适合的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。实例酸加成盐包括由无机酸衍生的那些，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·莱米纳，K·林登施特鲁斯，D·A·米勒，E·朔伊贝尔，N·H·莎，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：
国别省市：