包含瑞格列奈的药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种瑞格列奈的药物制剂的制备方法，包括a)将葡甲胺和瑞格列奈溶解在乙醇和水中形成粘合剂溶液；b)将药学上可接受的辅料混合制得混合物；c)向步骤b中获得的混合物中加入步骤a制得的粘合剂溶液，并通过湿法制粒；和d)制备获得所述药物制剂。本发明专利技术还涉及葡甲胺作为包含瑞格列奈的药物制剂中的瑞格列奈稳定剂的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，更具体地，涉及一种。
技术介绍
糖尿病是一种血液中的葡萄糖堆积过多的疾病，国外给它的别名叫"沉默的杀手"。一旦患上糖尿病，将减少寿命十年之多，且可能发生的并发症遍及全身。糖尿病分I型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%。目前大部分2型糖尿病患者通常使用增强患者对胰岛素敏感性的药物如二甲双胍，或促进胰岛素分泌的药物如瑞格列奈等药物治疗疾病。2008年FDA批准了首个治疗2型糖尿病的复方制剂:瑞格列奈二甲双胍片，其结合了两种不同作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。临床上瑞格列奈使用量多为0.5mg至2mg的量，二甲双胍的使用量多为250mg至IOOOmg的量。复方瑞格列奈二甲双胍片中的主成分瑞格列奈与二甲双胍含量比例相差悬殊。瑞格列奈的用量小，且在水中几乎不溶，因此需选择适当的工艺来保证瑞格列奈具有良好的含量均匀度，及很好的溶出度，同时工艺应保证复方中的两种活性成分在长期放置过程中具有很好的稳定性。W02007/131930公开了瑞格列奈二甲双胍药物组合物片剂及其制备方法，具体是将二甲双胍与瑞格列奈的磨碎物或瑞格列奈喷雾干燥颗粒一起混合，经流化床制粒后再与适宜辅料压片。`W02008/037807公开了瑞格列奈二甲双胍药物制剂的制备方法，该组合具体制备方法是先制备具有与PH值无关的溶出特性的包含瑞格列奈预制剂，在与二甲双胍混合之前，将该预制剂干燥至小于25%的相对湿度，再与二甲双胍颗粒及适宜的赋形剂混合加工成单位剂型，且在处方中添加增溶剂泊洛沙姆188以及碱性剂葡甲胺以增加瑞格列奈的溶解度。W02008/037807中的工艺是瑞格列奈和盐酸二甲双胍分别制粒再混合，致使瑞格列奈的含量低且均匀度不好控制。此外，以上专利均采用二步制粒工艺，因此不仅工艺较为复杂，而且使用的喷雾干燥制粒和流化床制粒技术均需较先进的生产设备，所需设备较先进，成本较高。国内很多药厂尚未达到此类先进水平。本专利技术采用国内最常用的一步湿法制粒工艺，设备常用，操作简单，特别适合国内工业化生产需求。因此，还需要适合国内工业化生产需求的瑞格列奈和盐酸二甲双胍复方制剂方法。CN101756971公开了一种盐酸二甲双胍瑞格列奈的口服固体药物组合物，其制备方法是用乙醇溶解瑞格列奈作为粘合剂，对二甲双胍和适宜的辅料湿法制粒，虽然该制备工艺简单，较适合国内工业化生产，但处方工艺中并未采用任何措施保证小剂量难溶药物瑞格列奈的溶出以及两个主成分的稳定。本领域仍需要在保持溶出度的同时，具有高稳定性的盐酸二甲双胍和瑞格列奈复方制剂，以及便捷、简单的盐酸二甲双胍和瑞格列奈复方制剂制备方法。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术人进行了大量的试验。在试验过程中，本专利技术人发现，碱性剂葡甲胺不仅对瑞格列奈有增溶作用，而且最重要的是，还能在很大程度上增加瑞格列奈和二甲双胍的稳定性。在以上发现的基础上，本专利技术的第一方面提供了一种药物制剂，其包含瑞格列奈或其药学上可接受的盐、葡甲胺和任选的一种或多种药学上可接受的辅料，其中葡甲胺与瑞格列奈的质量比在1:1至4:1的范围。在本专利技术中所述的“药物制剂”可包括固体制剂，例如，颗粒剂、片剂、胶囊，但不限于此。本专利技术中所述的“药学上可接受的辅料”包括，但不限于崩解剂、增溶剂、填充剂、色素及润滑剂等。本领域技术人员可以根据具体的剂型和需要选择适合的药学上可接受的辅料。优选地，所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、或羧甲基淀粉钠中的一种或几种。所述增溶剂可选自泊洛沙姆188或/和葡甲胺。所述填充剂可选自山梨醇、微晶纤维素101、或甘露醇等中的一种或几种。所述色素可选自黄色氧化铁，红色氧化铁等。所述润滑剂可选自聚乙二醇6000和/或硬脂酸镁。 任选地，所述药物制剂还可包含二甲双胍或其药学上可接受的盐。本专利技术中使用的二甲双胍或其药学上可接受的盐可以是盐酸二甲双胍。在本专利技术所述的药物制剂中，瑞格列奈的含量为0.5 2mg/单位制剂，二甲双胍或其药学上可接受的盐的含量为250 I, OOOmg/单位制剂。在本专利技术所述的药物制剂中，葡甲胺作为增溶剂和稳定剂使用，不仅对瑞格列奈有增溶作用，而且还能够大大增加瑞格列奈和二甲双胍的稳定性。具体地，在本专利技术中，瑞格列奈与葡甲胺都溶解于粘合剂溶液中，呈酸性的瑞格列奈与呈碱性的葡甲胺形成复合物，从而增加了瑞格列奈溶解度；同时，碱性葡甲胺的加入也改变了粘合剂溶液的pH值(约7-9)和制剂中瑞格列奈所处微环境的pH值,有利于瑞格列奈的稳定。因此，在本专利技术所述的药物制剂中，葡甲胺与瑞格列奈的质量比在1:1至4:1的范围，优选葡甲胺与瑞格列奈的质量比例为2:1至4: 1，最优选葡甲胺与瑞格列奈的质量比例为2: 1，以充分发挥葡甲胺作为增溶剂和稳定剂的效果。如果葡甲胺的用量低于上述范围，则不利于瑞格列奈的溶出；相反，如果葡甲胺用量大于上述范围，则会导致粘合溶液pH过高(超过9),也不利于瑞格列奈的稳定。根据本专利技术的教导，本领域技术人员可以按照实际应用的需要，在上述范围内选择适合的葡甲胺与瑞格列奈的质量比例。本专利技术的第二方面提供了本专利技术第一方面所述药物制剂的制备方法。本专利技术的制备方法采用湿法制粒工艺，其中将葡甲胺和瑞格列奈溶解形成粘合剂溶液，随后，将所述粘合剂溶液与所述药学上可接受的辅料湿法制粒，并制备成所述药物制剂。本领域技术人员可以选择适合的方式将所述湿法制粒获得的产物进一步压制成片，或制成胶囊剂、散剂或其他适合的固体口服剂型。因此，在一个实施方式中，本专利技术所述的制备方法可以包括以下步骤:a.将葡甲胺和瑞格列奈溶解在乙醇和水中形成粘合剂溶液；b.将所述药学上可接受的辅料混合制得混合物；c.向步骤b中获得的混合物中加入步骤a制得的粘合剂溶液，并通过湿法制粒；和d.制备获得所述药物制剂。在一个实施方式中，其中所述步骤a为先使用水溶解葡甲胺，再加入95%乙醇，在形成葡甲胺醇溶液后加入瑞格列奈，溶解形成所述粘合剂溶液。任选地，可在步骤b中将二甲双胍或其药学上可接受的盐与所述药学上可接受的辅料混合制得混合物。由于葡甲胺溶于水而不溶于乙醇，但瑞格列奈可溶于乙醇而不溶于水，因此，在按照以上步骤制备形成的粘合剂溶液中，葡甲胺是溶解的，没有析出，并且瑞格列奈在葡甲胺和乙醇的综合作用下溶解，从而减少了溶剂用量。由此获得的粘合剂溶液，溶剂含量减少，更适合湿法制粒。同时，由于瑞格列奈和葡甲胺二者都是溶解状态，能够充分接触，也更利于葡甲胺发挥稳定剂的作用。在一个实施方式中，可以在将二甲双胍与药学上可接受的辅料混合后，加入上述由葡甲胺和瑞格列奈制备粘合剂，湿法制粒。在一个实施方式中，可以在所述粘合剂溶液中进一步加入适量的泊洛沙姆188或/和聚维酮PVP K30。在一个实施方式中，可以将所述粘合剂溶液的pH值控制在5 11之间，优选7 9。如上文所述,粘合溶液pH过低或过高均不利于瑞格列奈的溶出或稳定。所述“湿法制粒”是在医药工业中应用最为广泛的方法。在本专利技术中所述的“湿法制粒”具有本领域公知的含义。具体地，所述“湿法制粒”是指在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的桥架或粘合作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞格列奈的药物制剂，其包含瑞格列奈或其药学上可接受的盐、葡甲胺和任选的一种或多种药学上可接受的辅料，其中所述葡甲胺与瑞格列奈的质量比在1∶1至4∶1的范围。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫学文，万英，杨慧君，成仁基，
申请(专利权)人：北京韩美药品有限公司，
类型：发明
国别省市：