一种半合成制备木犀草素的新工艺制造技术

一种半合成制备木犀草素的新工艺，该方法主要经过以下步骤：1)橙皮苷水解得到橙皮素；2)橙皮素脱甲基得到圣草酚：3)圣草酚脱氢得到木犀草素。较过去橙皮苷先脱氢再水解而言，该法用碘量大幅降低，生产成本很低，同时也提供了一种圣草酚的制备技术。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种半合成制备木犀草素的新工艺。
技术介绍
木犀草素在自然界因最初是从木犀草科(Resedaceae)木犀草属草本植物木犀草(ResedaodorataL.)的叶、莖、枝中分离出而得名。主要从豆科植物落花生(Arachishypogata L.)果实的外壳,唇形科植物筋骨草(Ajuga decumbens Thunb.),龙胆科植物湿生篇蓄(Gentianopsis palucisa(Munro)Ma),败酱科植物黑水纟颜草(Valeriana amurensisP.Smirn.)地上部分以及忍冬科植物忍冬(Lonicera japonica Thunb.)等。木犀草素具有以下药理作用:1)抗炎木犀草素的抗炎活性与抑制一氧化氮和其他炎性细胞因子的产生，以及抑制酪氨酸的磷酸化和核转录因子介导的基因表达有关。2)抑菌木犀草素可抑制葡萄球菌、金葡球菌、大肠杆菌、单纯疱疹、枯草杆菌、卡地、白色念珠、伤寒、痢疾等菌及脊髓灰质炎、柯萨奇B3病毒、艾滋病病毒HIV-1、H.suis病毒；3)增强免疫可促进抗体生成量，对脾脏T淋巴细胞增殖反应均有促进作用，对B淋巴细胞有免疫增强作用；4)解痉作用木犀草素能明显抑制平滑肌过敏性收缩，亦可抑制输精管收缩；5)抗肿瘤木犀草素对腹水癌细胞体、前列腺和乳腺癌细胞均有抑制作用，可以显著降低结肠癌的发生率，抑制卵巢癌细胞的侵袭运动能力；6)抗过敏木犀草素可抑制免疫球蛋白产生的变态反应递质，其作用可能与抑制Ca2+内流和蛋白激酶易位活化有关；7)抗炎症性脱髓鞘疾病木犀草素可保护胶质细胞，抑制巨噬细胞对髓鞘的吞噬作用；8)抗纤维化木犀草素可抑制肝星状细胞的增殖和胶原合成，降低肝纤维化程度，并可改善肺纤维化组织病变，抑制人肺纤维细胞的增殖，促进其凋亡；9)抗生育与激素作用木犀草素口服后能增加子宫的重量、直径、子宫内膜的厚度，具有雌激素样作用；10)对血管的作用可增加冠状动脉血流量，增强毛细血管的作用，降低血胆固醇，抑制肿瘤生长和血管形成，具有动脉舒张作用。木犀草素可用于以下中成药:独一味胶囊；脉舒胶囊；小春花口服液。目前制备木犀草素有四种方法:1)植物提取:从含有木犀草素的植物菊花叶或花生壳中提取。药材加入有机溶剂回流提取，提取液减压浓缩后萃取脱脂，脱脂水液以大孔吸附树脂吸附，用水洗涤至流出液无色后，以乙醇洗脱，减压浓缩，重结晶，真空干燥，得到木犀草素纯品，产量不高，工艺繁琐。2)全合成:间苯三酚与3，4_ 二甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在高温140 160°C，真空(1330Pa)下回流2小时，稍冷后加入二苯醚再继续反应4 5小时脱醇脱水，冷却后抽滤，加入95%乙醇得到中间体3'，4' - 二甲氧基-5，7- 二羟基黄酮。3'，4' -二甲氧基_5，7-二羟基黄酮加入催化剂无水吡啶，100°C下再加入催化剂三氯化铝，160 180°C反应3 5小时脱去:V ,4!号位上的两个甲基，反应物放入水中进行水解，冷却得到木犀草素粗品，粗品洗涤、重结晶后得到木犀草素纯品。该法收率低。3)生物合成:LeonardE等建立了一个由肉桂酸_4_轻化酶、辅酶A连接酶、查耳酮合成酶、苯基丙乙烯酮异构酶等构成的4步重组黄烷酮的途径。将黄酮合成酶引入黄烷酮重组酵母菌株内，可将多种酚丙醇酸类前体转化为黄酮分子， 该法比较复杂，至今还未产业化。4)半合成:脱氢反应，橙皮苷在碘/吡唆、碘/ 二甲基亚砜/硫酸等体系下脱氢，反应温度50 120°C，反应时间5 16小时，析出物水洗后碱液溶解，再加入甲醇并调节pH至酸性，析出物抽滤、洗涤、干燥后得到地奥司明。水解脱糖苷反应，地奥司明在甲醇/盐酸，乙二醇/硫酸，乙二醇/盐酸，乙醇/盐酸，甲醇/硫酸等水解体系下水解脱糖苷，反应温度50 120°C，反应时间I 5小时，冷却析出物，经有机溶剂重结晶得到香叶木素。脱甲基反应，香叶木素在氢溴酸、氢溴酸/乙酸酐、氢碘酸/乙酸酐等脱甲基试剂体系下脱甲基，反应温度70 120°C，反应时间5 12小时，冷却析出的黄色产物抽滤后洗涤至中性，低温干燥得到木犀草素粗品，有机溶剂重结晶后得到浅黄色木犀草素纯品。以橙皮苷为原料，经水解，脱氢，脱甲基三步反应得到木犀草素。该法原料易得，收率高，最易实现产业化。本专利技术以橙皮苷为原料，经水解，脱甲基，脱氢三步反应得到木犀草素。较过去橙皮苷先脱氢再水解而言，该法用碘量大幅降低，生产成本很低，同时也提供了一种圣草酚的制备技术。
技术实现思路
第一橙皮素的制备:橙皮苷以酸性乙醇溶液加热水解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加水沉淀，压滤，水洗，干燥，得到橙皮素。第二圣草酚的制备:橙皮素以氯化亚砜加热回流溶解后，加入无水氯化铝反应，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加水沉淀，压滤，水洗，干燥，得到圣草酚。第三木犀草素粗品的制备:圣草酚以吡啶加热溶解，加入碘脱氢反应，得到木犀草素反应液。反应液减压浓缩，浓缩液加水沉淀，压滤，水洗，滤饼干燥，得到木犀草素粗品。第四木犀草素精品的制备:粗品木犀草素以乙醇加热回流溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，结晶，离心，干燥，得到精品香叶木素。附图说明 图1是合成路线图具体实施例方式第一橙皮素的制备:封闭好反应釜口，将计量准确的IOOOKg乙醇抽入反应釜中，乙醇用浓硫酸调pHl 2，从反应釜口缓慢加入橙皮苷粗品80Kg，密封反应釜口，开动搅拌，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，打开循环冷凝水，在70 75°C回流反应。在反应IOh后从取样口取样检测，反应完全后，再加入2kg活性炭后封闭釜口，开启反应釜载热蒸汽阀，待反应釜温度升至75 °C，压力升至0.1 IMPa 0.13MPa时关闭反应釜载热蒸汽，保持此条件搅拌脱色30min。开始浓缩，直至浓缩液酒精度达到15 25%，加入10倍量的纯化水，充分搅拌，沉淀，压滤，60 70°C干燥8h，得到橙皮素45.6Kg。第二圣草酚的制备:称取300.0kg氯化亚砜，用真空抽入反应釜，开动搅拌，从加料口依次分批缓慢加入橙皮素100.0kg，无水氯化铝3kg，密封加料口，搅拌下缓慢加热到80 110°C，并维持此温度反应15 20h。每隔两小时记录一次温度，计时完成后，开冷却水降温到20 30°C，取样品检测圣草酚的含量，合格后，再加入2kg活性炭后封闭釜口，开启反应釜载热蒸汽阀，待反应釜温度升至75°C，保温搅拌30min，将脱色好的料液抽入真空浓缩罐，浓缩，加纯化水15倍量，充分搅拌，沉淀，用60m2板框压滤机压滤，滤液用纯化水洗至流出液几近无色后，卸料，烘干，得到圣草酚。第三木犀草素的制备:在0.5Ton的反应罐中以真空抽入300kg吡啶，从罐口加入IOOkg圣草酚，加入碘2kg，密封反应釜口，开动搅拌，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，打开循环冷凝水，在90 10(TC反应18h，从取样口取样检测，反应完全后，开始浓缩，直至浓缩液比重达到1.05 1.10，加入10倍量的纯化水，充分搅拌，沉淀24h，以板框压滤机压滤，在60 80°C干燥10h，得到木犀草素粗品。将粗品50kg以400kg乙醇加热回流溶解，力口入1.5kg活性炭,在70 76°C下保温搅拌30min,趁热过滤,滤液减压浓缩至酒精度15 20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种半合成制备木犀草素的新工艺，其特征在于，以橙皮苷为原料，该方法依次经以下步骤：(1)橙皮苷以酸性乙醇溶液水解，水解完全后，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加水沉淀，压滤，水洗，干燥，得到橙皮素。(2)橙皮素以氯化亚砜溶解，加入无水氯化铝脱甲基，得到圣草酚反应液，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加水沉淀，压滤，水洗，滤饼干燥，得到圣草酚。(3)圣草酚以吡啶加热溶解后，加入碘氧化脱氢，得到木犀草素反应液。减压浓缩，去除杂质，压滤，干燥，得到粗品木犀草素。(4)粗品木犀草素以乙醇加热回流溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，结晶，离心，干燥，得到精品木犀草素。

【技术特征摘要】
1.一种半合成制备木犀草素的新工艺，其特征在于，以橙皮苷为原料，该方法依次经以下步骤: (1)橙皮苷以酸性乙醇溶液水解，水解完全后，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加水沉淀，压滤，水洗，干燥，得到橙皮素。(2)橙皮素以氯化亚砜溶解，加入无水氯化铝脱甲基，得到圣草酚反应液，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加水沉淀，压滤，水洗，滤饼干燥，得到圣草酚。(3)圣草酚以吡啶加热溶解后，加入碘氧化脱氢，得到木犀草素反应液。减压浓缩，去除杂质，压滤，干燥 ，得到粗品木犀草素。(4)粗品木犀草素以乙醇加热回流溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液浓缩，结晶，离心，干燥，得到精品木犀草素。2.根据权利I所述的一种半合成制备木犀草素的新工艺，其特征在于，步骤(I)中乙醇用量为橙皮苷量的10 15倍(W/W)，乙醇以稀硫酸调pH值为I 2，水解温度为70 75°C，时间12 24h，活性炭用量为原料橙皮苷量的3 5%，减压浓缩，浓缩液酒精度至醇度15 25%，降温，加入浓缩液10倍(V/V)量的纯化水，沉淀，压滤，水洗至滤液呈中性。60 70°C干燥4 8h。3.根据权利I所述的一种半合成制备木犀草素的新工艺，其特征在于，步骤(2)中氯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉山，
申请(专利权)人：李玉山，
类型：发明
国别省市：