复方丹参滴丸生产过程的总有机碳检测方法技术

本发明专利技术涉及一种复方丹参滴丸生产过程的总有机碳检测方法，该方法步骤如下：步骤1，取样；步骤2，样品处理；步骤3，样品检测。其中，步骤1中取样为擦拭取样或淋洗水取样；其中，步骤2所述样品处理，方法如下：擦拭样品：用移液枪精密移取40ml超纯水至装有擦拭样品的TOC小瓶中，振摇1min使棉签上的物质充分溶解，样品溶解后溶液无色，待检，淋洗水：振摇盛有淋洗水的TOC样品瓶1min，样品应无色，待检；其中，步骤3所述样品检测，方法如下：检测前，将样品再次振摇，使溶液混匀，将样品瓶放入TOC测定仪进行检测，计算TOC值。

【技术实现步骤摘要】
复方丹参滴丸生产过程的总有机碳检测方法
：本专利技术涉及一种制药过程中生产环境中总有机碳检测方法，特别涉及复方丹参滴丸生产过程的总有机碳检测方法，该方法可用于确定生产环境中的清洁度，进行药厂清洁验证。
技术介绍
：总有机碳是指水体中溶解性和悬浮性有机物含碳的总量。水中有机物的种类很多，目前还不能全部进行分离鉴定。常以“TOC”表示。TOC是一个快速检定的综合指标，它以碳的数量表示水中含有机物的总量。单位为ppm或ppb。清洁验证是证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的过程。当前有两种清洁验证方法需要采用TOC分析：棉签技术和清洗水技术。棉签技术：棉签技术需要一些棉花，聚酯，聚亚安酯或者Teflon的棉签，采集制药生产罐内部某些区域的样品.这些区域可以是罐的内壁，也可以是一个称作″试样″的小板(在生产过程中，这个小板悬浮在产品的表面，作为生产用罐清洁和清洗程度的标志物).棉签放置于要采样的表面，擦拭整个样品表面.擦拭的方向和压力在清洁标准操作规程(SOP)中作了定义.然后萃取这个采样过的棉签.将棉签放入一个装有酸性溶液的小瓶中，然后执行超声波或者离心处理，最后分析此酸性溶液的TOC浓度.也可以通过将棉签放入一个密封的，装有5％磷酸和100克/升过硫酸钠溶液的玻璃安瓿瓶中，之后分析这个棉签浸取液.无机碳形式的二氧化碳被吹扫到环境中，然后密封这个玻璃瓶.玻璃瓶被加热到100℃并保存指定的时间.最终，打开玻璃瓶，TOC以二氧化碳的形式被吹出并进行检测.由于这个步骤的快速和简便，萃取小瓶中的棉签浸取液是最普遍的技术.棉签浸取液是否能够被完全萃取，以提供生产罐清洁度的精确分析呢这个小板是否能够精确地表达生产罐的清洁度呢尤其是如果生产罐的材料与小板的材料不同的时候.棉签是否加入了污染呢，换句话说，它们能否作为真正的″空白″呢棉签擦拭表面的次数是否影响最终的分析结果呢即使存在这些疑问，棉签技术具有直接接触表面的优点.而这种接触能够提供比清洗水方法更加准确的污染物的状态.清洗水方法：在产品生产之前分析取自设备的清洗水，然后在清洁和清洗了生产设备之后再次分析这个清洗水。比较两次的分析结果以证实设备的清洁度.这个方法的关注点之一在于：清洗水是否能够从生产设备表面去除污染物；关注点之二在于：采用抓样方式或者在线取样方式测量的清洗水是否能够代表整个清洗过程。目前复方丹参滴丸的清洁验证使用UV检测方法，对全波长进行扫描，由于紫外方法的局限性，仅能对存在共轭双键的物质进行检测，且灵敏度并不理想(10-4-10-6)。难以达到某些单位对于清洁验证的要求。所以需要建立一套新的方法，能够对残留的绝大多数物质进行检测，并且具有较高的灵敏度。TOC方法是一种非专属性方法，能够将所有残留有机物中的碳氧化成二氧化碳，通过检测氧化后释放的二氧化碳的量，可以计算出总有机碳的量，并以此作为限量指标。本专利技术以此为依据，利用TOC方法具有较高的灵敏度的特性，建立一套完整的用于清洁验证的TOC实验方法。
技术实现思路
：本专利技术为了满足要求比较严格的对于清洁验证的要求，建立一套完整的用于清洁验证的TOC实验方法。该方法包括以下步骤：步骤1，取样；步骤2，样品处理；步骤3，样品检测。其中，步骤1中取样为擦拭取样或淋洗水取样。步骤1所述擦拭取样，方法如下：取擦拭棉签，用超纯水润湿，并在超纯水瓶口控干至无水滴滴落，然后用该棉签按同一个方向擦拭取样点，将棉签翻面，换方向擦拭取样点，如此反复三次(取样方法如图1)，取样完毕后将棉签折断在TOC小瓶中(不可用手接触棉签)。取样点：滴丸生产线选自：放料手阀，全动马达搅拌桨，滴锅底部，化料罐搅拌桨，包衣罐内壁，包衣罐喷枪淋洗水，石蜡油储罐#1底阀淋洗水，化料罐淋洗水，化料罐搅拌桨上部，化料罐搅拌桨下部，滴锅底部，滴锅底部小孔，放料手阀擦拭，放料手阀淋洗水(管路淋洗水)，包衣转笼挡板角落浸膏生产线选自：加热器手孔内壁，稀浸膏储罐出液口，不锈钢桶内表面，醇沉罐内表面，醇沉罐底部放液口，醇沉罐取样量筒外表面，蒸发器内壁(前清，后清)，手孔内表面(前清，后清)，混膏罐罐体内壁(前清，后清)，混膏罐下端进液口(前清，后清)，混膏罐下端出液口(前清，后清)。步骤1所述淋洗水取样，方法如下：用TOC小瓶接清洁后目视无颜色的淋洗水约40ml。其中步骤2所述样品处理，方法如下：擦拭样品：用移液枪精密移取40ml超纯水至装有擦拭样品的TOC小瓶中，振摇1min使棉签上的物质充分溶解，样品溶解后溶液无色，待检。淋洗水：振摇盛有淋洗水的TOC样品瓶1min，样品应无色，待检。其中步骤3所述样品检测，方法如下：检测前，将样品再次振摇，使溶液混匀，将样品瓶放入TOC测定仪进行检测，计算TOC值。为了更直观的比较结果，现将生产线设备和取样点信息制作出图2，图2中1、黑色方框为生产流程涉及的关键设备；2、篮色方框为设备清洁取样点与该取样点的TOC值；3、前清指更换产品前的清洁，后清指更换批次后的清洁，未标注清洁状态的取样点均为批清；4、*为非规定取样点。图3中1、黑色方框为生产流程涉及的关键设备；2、篮色方框为设备清洁取样点与该取样点的TOC值；批清为批与批之间的设备的清洁，用纯化水清洁，不清洁石蜡油系统；大清是指生产多批后进行的较为彻底的清洁，周期为每滴制1万公斤滴丸清场1次。以下试验用来验证本专利技术。复方丹参滴丸与浸膏的总有机碳量测定实验仪器：TOC检测仪sieversinnovox型样品批号：滴丸：包衣丸：2011B082011B092011B10090302091201100401101112素丸：2011C022011C032011C04浸膏：201102152011021820110221201006362009121420101201-120101201-220101201-3原理：式中：M——将样品所有成分视为一个含碳的整体，精确称定并记录其的质量记为M(mg)C——将其溶解于40ml超纯水中，通过计算得其理论浓度，记为C，C＝M/40*1000(单位：ppm)C1——测定其TOC值，所得值为溶液中的实际含碳浓度(单位：ppm)，记为C1制样方法：精密称定滴丸样品两丸，或者浸膏样品约50mg，放入洁净的专用的样品瓶中，精密加入40ml超纯水，震摇使样品溶解，静置半小时，待样品溶解完全，待检。检测方法：将样品震摇均匀，直接插入仪器进行检测。结果：滴丸(包衣)含碳量在42.5％-46.5％之间，批间差异小，见表四；素丸含碳量在42.0％-43.5％之间，批间差异小，见表五；浸膏含碳量在26.0％-35.0％之间，批间差异大，见表六。表四滴丸(包衣)含碳量表五素丸含碳量样品2011C022011C032011C04含碳量(％)42.2842.9343.50表六浸膏含碳量1.1线性范围1.1.1TOC检测线性范围上限的确定：TOC检测线性上限的设定应该参考样品的限度值，根据公式TOCswablimit＝MACO*SA*TOCFT*RFT/SSA/V计算擦拭限度。MACO＝最高允许夹带：可接受的来自前一被研究产品的转移量[mg]RFT＝swab目标化合物TOC回收率，以分数表示。TOCFT＝目标化合物的碳与总重比，以分数表示SA＝擦拭面积[c本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方丹参滴丸生产过程的总有机碳检测方法，该方法步骤如下：步骤1，取样；步骤2，样品处理；步骤3，样品检测；其中，步骤1中取样为擦拭取样或淋洗水取样。

【技术特征摘要】
1.一种复方丹参滴丸生产过程的总有机碳检测方法，该方法步骤如下：步骤1，取样；步骤2，样品处理；步骤3，样品检测；其中，步骤1中取样为擦拭取样或淋洗水取样；其中，分别采用复方丹参滴丸制剂及浸膏作为方法学验证的标准品，计算复方丹参滴丸制剂及浸膏的理论含碳量，再进行检测方法验证及擦拭方法验证；其中，当采用擦拭取样时，总有机碳检测方法步骤如下：步骤1，擦拭取样:取擦拭棉签，用超纯水润湿，并在超纯水瓶口控干至无水滴滴落，然后用该棉签按同一个方向擦拭取样点，将棉签翻面，换方向擦拭取样点，如此反复三次，取样完毕后将棉签折断在TOC小瓶中；取样点：滴丸生产线：放料手阀，全动马达搅拌桨，滴锅底部，化料罐搅拌桨，包衣罐内壁，包衣罐喷枪淋洗水，石蜡油储罐#1底阀淋洗水，化料罐淋洗水，化料罐搅拌桨上部，化料罐搅拌桨下部，滴锅底部，滴锅底部小孔，放料手阀擦拭，放料手阀淋洗水，包衣转笼挡板角落；浸膏生产线：加热器手孔内壁，稀浸膏储罐出液口，不锈钢桶内表面，醇沉罐内表面，醇沉罐底部放液口，醇沉罐取样量筒外表面，蒸发器内壁，手孔内表面，混膏罐罐体内壁，混膏罐下端进液口，混膏罐下端出液口；其中蒸发器内壁包括清洁前和清洁后；步骤2，样品处理：用移液枪精密移取4...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建平，周庆凯，孙巍，孙玉侠，曹凤兰，
申请(专利权)人：天士力制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：