【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于诊断卒中和卒中风险以及用于诊断卒中致因的组合物和方法。
技术介绍
卒中是成年人死亡和残疾的主要致因[Thom T et al., Circulation, 113:e85-151(2006) ；WH0, The atlas of heart disease and stroke (2005)]。利用临床评估联合脑成像来作出缺血性卒中(IS)的诊断。然而，诊断并非总是明确的，尤其对于急性状况而言，准确、低价且快速的诊断对于最理想地治疗患者是至关重要的。大量的工作致力于鉴定基于血液的IS生物标志物。超过58种蛋白和7组蛋白已被描述为 IS 的生物标志物[Whiteley W et al.，Stroke, 39:2902-2909 (2008) ；FoerchC et al., Neurology, 73:393-399 (2009) ； Jensen MB et al., Expert Rev CardiovascTher., 7:389-393(2009)] o 还描述了 IS 中血液中的 RNA 表达谱[Tang Y et al., J CerebBlood Flow Metab.，26:1089-1102(2006) ；Moore DF et al., Circulation, 111:212-2212005]。我们以前报道了预测IS的29个探针组的表达谱[Tang Y et al.，J Cereb BloodFlowMetab.，26:1089-1102 (2006)]。该谱需要在另一队列中进行验证，这在本研究中已完成。本文描述...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.15 US 61/364,4491.诊断缺血性卒中的发生和致因或发展为缺血性卒中的倾向的方法，所述方法包括: a)测定来自患者的生物样本中至少15种缺血性卒中相关生物标志物的表达水平，其中所述生物标志物包括选自表7A的多种生物标志物、选自表13A的多种生物标志物、选自表14的多种生物标志物以及选自表15的多种生物标志物；以及 b)将缺血性卒中相关生物标志物的表达水平与多种稳定表达的内源性参照生物标志物的表达水平进行比较， 其中与所述多种内源性参照生物标志物的表达水平相比，选自表7 A的多种生物标志物的表达水平的升高或降低指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险； 其中与所述多种内源性参照生物标志物的表达水平相比，选自表13A的多种生物标志物的表达水平的升高或降低指示所述患者罹患心源性卒中或有发展为心源性卒中的风险； 其中与所述多种内源性参照生物标志物的表达水平相比，选自表14的多种生物标志物的表达水平的升高或降低指示所述患者罹患颈动脉狭窄或有发展为颈动脉狭窄的风险； 其中与所述多种内源性参照生物标志物的表达水平相比，选自表15的多种生物标志物的表达水平的升高或降低指示所述患者罹患心房纤颤或有发展为心房纤颤的风险， 进而诊断缺血性卒中的发生和致因或发展为缺血性卒中的倾向。2.如权利要求1所述的方法，其中同时或相继测定所述生物标志物的表达水平。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其还包括从患者获得生物样本的步骤。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述生物样本是血液、血清或血浆。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述多种稳定表达的内源性参照生物标志物选自表16。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述测定步骤在疑似缺血事件之后的3小时或更短时间进行。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:RNF141、CLEC4E、 ΜΡ2、PHTFU CKLF,CKLF, RRAGD, CLEC4E、CKLF, FGD4、CPEB2、L0C100290882、UBXN2B、ENTPDl、BSTl、LTB4R、F5、IFRD1、KIAA0319、CHMPIB、MCTP1、VNN3、AMNl、LAMP2、FCH02、ZNF608、REM2、QK1、RBM25、FAR2、ST3GAL6、HNRNPH2、GAB1、UBR5 和 VAPA。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:PGM5、CCDC144C///L0C100134159、LECT2、SHOX、TBX5、SPTLC3、SNIP、RBMS3、P704P、THSD4、FAT3、SNRPN、GLYATL1、GADLl、CXADR、OVOL2、SPIB、BXDC5、UNC5B、ASTN2、FLJ35934、ANKRD28、CCDC144A、TIMM8A、ALDOAP2、LDB3、PTPRD, LOC729222///PPFIBP1、CCRLl、HNRNPUL2、FCRL4、ELAVL2、PRTG, DLX6、FOXA2、SCD5、GABRB2、GYPA, L0C283027、LOC344595、RPL22、L0C100129488、RPL22 和 SH3GL3。9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述测定步骤在疑似缺血事件之后至少3小时进行。10.如权利要求1至6和9中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:RNF141、CLEC4E、HMP2、PHTF1、CKLF、CKLF、RRAGD、CLEC4E、CKLF、FGD4、CPEB2、LOC100290882、UBXN2B、ENTPD UBSTU LTB4R、F5、IFRDl、KIAA0319、CHMPIB、MCTP1、VNN3、AMNl、LAMP2、FCH02、ZNF608、REM2、QK1、RBM25、FAR2、ST3GAL6、HNRNPH2、GAB1、UBR5 和 VAPA。11.如权利要求1至6和9-10中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:PGM5、CXDC144C///L0C100134159、LECT2、SHOX, TBX5、SPTLC3、SNIP、RBMS3、P704P、THSD4、FAT3、SNRPN、GLYATL1、GADLl、CXADR、0V0L2、SPIB、BXDC5、UNC5B、ASTN2、FLJ35934、ANKRD28、CCDC144A、TIMM8A、ALD0AP2、LDB3、PTPRD, L0C729222///PPFIBP1、CCRLl、HNRNPUL2、FCRL4、ELAVL2、PRTG、DLX6、F0XA2、SCD5、GABRB2、GYPA,L0C283027、L0C344595、RPL22、LOClOO129488、RPL22和 SH3GL3。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中表13A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者已经历心源性卒中或有心源性卒中的风险:IRF6、ZNF254、GRM5、EXT2、AP3S2、PIK3C2B、ARHGEF5、C0L13A1、PTPN20A///PTPN20B、LHFP, BANKU HLA-DOA, EBF1、TMEM19、LHFP, FCRLU OOEP 和 LRRC37A3。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中表13A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者已经历心源性卒中或有心源性卒中的风险:L0C284751、CD46、ENPP2、C19orf28、TSKS、CHURCl、ADAMTSL4、FLJ40125、CLEC18A、ARHGEF12、C16orf68、TFDPl 和 GSTKl。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中表14中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者已经历颈动脉狭窄或有颈动脉狭窄的风险:NT5E、CLASP2、GRM5、PROCR、ARHGEF5、AKR1C3、C0L13A1、LHFP, RNF7、CYTH3、EBFl、RANBP10, PRSS35、C12orf42 和 L0C100127980。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中表14中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者已经历颈动脉狭窄或有颈动脉狭窄的风险:FLJ31945、L0C284751、L0C100271832、MTBP、ICAM4、SH0X2、D0PEY2、CMBL,L0C146880、SLC20A1、SLC6A19、ARHGEF12、C16orf68、GIPC2 和 L0C100144603。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法,其中表15中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者已经历心房纤颤或有心房纤颤的风险:SMC1A、SN0RA68、GRLFl、SDC4、HIPK2、L0C100129034、CMTMl 和 TTC7A。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中表15中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者已经历心房纤颤或有心房纤颤的风险:LRRC43、MIF///SLC2A11、PER3、PPIE、COL13A1、DUSP16、LOC100129034、BRUN0L6、GPRl76、C6orfl64 和 MAP3K7IP1。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在转录水平上测定所述生物标志物的表达水平。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中通过检测缺血性卒中相关基因探针与所述生物样本中所述生物标志物的基因转录物的杂交来测定表达水平。20.如权利要求19所述的方法，其中所述杂交步骤在核酸阵列芯片上进行。21.如权利要求19所述的方法，其中所述杂交步骤在微流体阵列板中进行。22.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中通过扩增所述生物标志物的基因转录物来测定表达水平。23.如权利要求22所述的方法，其中扩增反应是聚合酶链式反应(PCR)。24.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在蛋白水平上测定所述生物标志物的表达水平。25.诊断缺血性卒中或发展为缺血性卒中的倾向的方法，所述方法包括:测定来自患者的生物样本中多种缺血性卒中相关生物标志物的表达水平，其中，与对照相比，所述水平的升高或降低指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险，其中所述多种缺血性卒中相关生物标志物选自表7A中所示的生物标志物。26.如权利要求25所述的方法，其还包括测定表7B中所示的一种或多种生物标志物的表达水平。27.如权利要求25至26中任一项所述的方法，其中所述测定步骤在疑似缺血事件之后3小时或更短时间进行。28.如权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:RNF141、CLEC4E、HMP2、PHTF1、CKLF、CKLF、RRAGD、CLEC4E、CKLF、FGD4、CPEB2、LOC100290882、UBXN2B、ENTPD UBSTU LTB4R、F5、IFRDl、KIAA0319、CHMPIB、MCTP1、VNN3、AMNl、LAMP2、FCH02、ZNF608、REM2、QK1、RBM25、FAR2、ST3GAL6、HNRNPH2、GAB1、UBR5 和 VAPA。29.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:PGM5、CXDC144C///L0C100134159、LECT2、SHOX, TBX5、SPTLC3、SNIP、RBMS3、P704P、THSD4、FAT3、SNRPN、GLYATL1、GADLl、CXADR、0V0L2、SPIB、BXDC5、UNC5B、ASTN2、FLJ35934、ANKRD28、CCDC144A、TIMM8A、ALD0AP2、LDB3、PTPRD, L0C729222///PPFIBP1、CCRLl、HNRNPUL2、FCRL4、ELAVL2、PRTG、DLX6、F0XA2、SCD5、GABRB2、GYPA、L0C283027、L0C344595、RPL22、LOClOO129488、RPL22和 SH3GL3。30.如权利要求25至26中任一项所述的方法，其中所述测定步骤在疑似缺血事件之后至少3小时进行。31.如权利要求25至26和30中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:RNF141、CLEC4E、 ΜΡ2、PHTF1、CKLF、CKLF、RRAGD、CLEC4E、CKLF、FGD4、CPEB2、LOC100290882、UBXN2B、ENTPD UBSTULTB4R、F5、IFRDl、KIAA0319、CHMPIB、MCTPl、VNN3、AMNl、LAMP2、FCH02、ZNF608、REM2、QK1、RBM25、FAR2、ST3GAL6、HNRNPH2、GAB1、UBR5 和 VAPA。32.如权利要求25至26和30至31中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一种血管风险因子，并且表7A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者罹患缺血性卒中或有发展为缺血性卒中的风险:PGM5、(XDC144C///L0C100134159、LECT2、SHOX、TBX5、SPTLC3、SNIP、RBMS3、P704P、THSD4、FAT3、SNRPN、GLYATL1、GADLl、CXADR、0V0L2、SPIB、BXDC5、UNC5B、ASTN2、FLJ35934、ANKRD28、CCDC144A、TIMM8A、ALD0AP2、LDB3、PTPRD, L0C729222///PPFIBP1、CCRLl、HNRNPUL2、FCRL4、ELAVL2、PRTG、DLX6、F0XA2、SCD5、GABRB2、GYPA、L0C283027、L0C344595、RPL22、LOClOO129488、RPL22和 SH3GL3。33.如权利要求25至32中任一项所述的方法，其中在转录水平上测定所述生物标志物的表达水平。34.如权利要求25至33中任一项所述的方法，其中通过检测缺血性卒中相关基因探针与所述生物样本中所述生物标志物的基因转录物的杂交来测定表达水平。35.如权利要求34所述的方法，其中所述杂交步骤在核酸阵列芯片上进行。36.如权利要求34所述的方法，其中所述杂交步骤在微流体阵列板中进行。37.如权利要求25至33中任一项所述的方法，其中通过扩增所述生物标志物的基因转录物来测定表达水平。38.如权利要求37所述的方法，其中扩增反应是聚合酶链式反应(PCR)。39.如权利要求25至32中任一项所述的方法，其中在蛋白水平上测定所述生物标志物的表达水平。40.如权利要求25至39中任一项所述的方法，其中测定至少15种生物标志物的表达水平。41.如权利要求25至40中任一项所述的方法，其中所述生物样本是血液、血清或血浆。42.如权利要求25至41中任一项所述的方法，其中所述缺血性卒中是选自以下的一种:栓塞性卒中、血栓性卒中、短暂性缺血发作、心源性卒中和动脉粥样硬化性血栓性卒中。43.如权利要求25至42中任一项所述的方法，其中所述对照是稳定表达的内源性参照生物标志物的表达水平。44.如权利要求25至43中任一项所述的方法，如果确定了缺血性卒中或有缺血性卒中风险的诊断，所述方法还包括确定缺血性卒中致因的步骤。45.如权利要求44所述的方法，其还包括提供适合于确定的缺血性卒中致因的治疗或预防方案的步骤。46.如权利要求44所述的方法，其中通过测定表13A中所示的多种缺血性卒中相关生物标志物的表达水平来确定缺血性卒中的致因，其中与对照相比，所述水平的升高或降低指示所述患者已经历心源性卒中或有心源性卒中的风险。47.如权利要求46所述的方法，其中表13A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者已经历心源性卒中或有心源性卒中的风险:IRF6、ZNF254、GRM5、EXT2、AP3S2、PIK3C2B、ARHGEF5、C0L13A1、PTPN20A///PTPN20B、LHFP,BANKl、HLA-DOA、EBF1、TMEM19、LHFP, FCRLU OOEP 和 LRRC37A3。48.如权利要求46至47中任一项所述的方法，其中表13A中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的降低指示所述患者已经历心源性卒中或有心源性卒中的风险:L0C284751、CD46、ENPP2、C19orf28、TSKS、CHURCl、ADAMTSL4、FLJ40125、CLEC18A、ARHGEF12、C16orf68、TFDPl 和 GSTKl。49.如权利要求46至48中任一项所述的方法，其还包括测定表13B中所示的多种缺血性卒中相关生物标志物的表达水平，其中与对照相比，所述水平的升高或降低指示所述患者已经历心源性卒中或有心源性卒中的风险。50.如权利要求25至49中任一项所述的方法，其中测定至少15种生物标志物的表达水平。51.如权利要求44至50中任一项所述的方法，其中通过测定表14中所示的多种缺血性卒中相关生物标志物的表达水平来确定缺血性卒中的致因，其中与对照相比，所述水平的升高或降低指示所述患者已经历颈动脉狭窄或有颈动脉狭窄的风险。52.如权利要求51所述的方法，其中表14中选自以下的一种或多种缺血性卒中相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者已经历颈动脉狭窄或有颈动脉狭窄的风险:NT5E、CLASP2、GRM5、PROCR、ARHGEF5、AKRIC3、COL13A1、LHFP、RNF7、CYTH3、EBF1、RANBPIO、PRSS3 5、C12orf42 和 L0C10...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克·沙普，博亚纳·斯塔莫瓦，格兰·C·吉克灵，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：
国别省市：
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