2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究技术

本发明专利技术涉及2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究，主要解决目前该类化合物较少的技术问题。该类化合物具有的结构通式如图所示:其中，R=各种氨基酸，其中优选含芳环的氨基酸。其合成路线如下：。本发明专利技术主要考察于吡咯烷2位引入吸电性的基团对该类化合物活性的影响。

【技术实现步骤摘要】
2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究
本专利技术涉及一类新型的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究。
技术介绍
近期的一些研究表明，2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸类化合物尤其是氨基酸含芳环时对HIV-1蛋白酶表现出良好的选择性和较高的抑制性。同时也有研究表明该类化合物对肝癌细胞表现出良好的抑制活性。但是目前关于该类化合物合成和生物活性方面的报导还较少，我们期望在解决该类化合物合成路线的同时引入氟原子以考察其对活性的影响。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一类新型的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究。主要解决目前该类化合物较少的技术问题。本专利技术2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸具有以下结构：其中，R=各种氨基酸，其中优选含芳环的氨基酸。a．氨基酸可以是D型也可以是L型；b．氨基酸可以是链状的氨基酸，也可以是含芳环的氨基酸；c．含芳环的氨基酸上可以带有各种取代基，如Cl、CN等。本专利技术的优选化合物是具有下述结构的化合物：。本专利技术公开的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸类化合物可以由以下反应路线获得：。化合物1的制备方法，制备过程如下式：以L-苹果酸为原料二甲苯为溶剂与对甲氧基苄胺回流分水得化合物9，化合物9的羟基经苄基保护得化合物10。化合物10与对氟苄溴的格氏试剂反应得化合物11，化合物11在对甲苯磺酸作用下羟基消除成双键得化合物12。化合物12经催化氢化得化合物13，化合物13经硼烷还原得化合物14。化合物14氢化条件下脱除苄基和对甲氧基苄基得化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物1。化合物2的制备方法，制备过程如下式：参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物2。化合物3的制备方法，制备过程如下式：参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4，4’-联苯基丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物3。化合物4的制备方法，制备过程如下式：参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的O-苄基-L-酪氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物4。化合物5的制备方法，制备过程如下式：参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的D-4-氯苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物5。化合物6的制备方法，制备过程如下式：参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-1-萘丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物6。化合物7的制备方法，制备过程如下式：参照制备化合物1的方法得到化合物15,化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4-氰基苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物7。化合物8的制备方法，制备过程如下式：参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物8。本专利技术的有益效果：本专利技术涉及的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸的制备方法是通过在吡咯烷的2为引入含氟原子的取代基，利用氟原子的大极性以期改变该类化合物的物化性质，并且有利于提高药物的选择性和有效性。本专利技术所述工艺条件温和，操作简单，试剂便宜，且易于利用“组合化学”在短时间内合成大量的衍生物，建立化合物库，这对快捷便利筛选生物活性更好的先导化合物提供了非常有力的支持。本专利技术所述化合物具有较好的抗肿瘤活性，可进一步开发应用。具体实施方式实施例11）化合物9的合成在2L的圆底烧瓶中，L-苹果酸（200g，1.49mol）溶于1500mL二甲苯中，再加入对甲氧基苄胺（224g，1.64mol）。回流分水8小时，将温度降至室温，有大量固体化合物析出。过滤，收集滤饼，得化合物9（320g，91%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.31-8.18(m,1H),7.16(s,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.10(d,J=6.0Hz,1H),4.56-4.47(m,1H),4.45(s,1H),4.23-4.12(m,1H),3.70(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.46-2.38(m,1H)。2）化合物10的合成在1L的圆底烧瓶中，化合物9（95g，0.40mol）溶于500mL四氢呋喃中，再加入氧化银（200g，0.86mol）。室温下向其中滴入溴化苄（75.2g，0.44mol），滴加完毕，室温搅拌过夜。过滤，除去固体物质，滤饼大量乙酸乙酯洗，收集滤液。减压除去溶剂，粗品柱层析纯化得到化合物10（100g，76.3%）。1HNMR(400MHz，CDCl3),δ=7.38-7.30(m,6H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),5.03-4.92(m,1H),4.80(s,1H),4.61(d,J=2.5Hz,2H),4.35(dd,J=8.2,4.1Hz,1H),3.78(s,3H),2.94(dd,J=18.3,8.3Hz,1H),2.70-2.59(m,1H)。3)化合物11的合成在2L的圆底烧瓶中，化合物10（40g，123mmol）溶于300mL四氢呋喃中，冰浴下向其中滴入对氟苄溴的四氢呋喃溶液（1M，400mL）。滴加完毕升至室温反应并搅拌过夜。加饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压出去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压出去溶剂，柱层析得化合物11（47g，88%）。1HNMR(400MHz，CDCl3),δ=7.26-7.20(m,5H),7.02(m,2H),6.95(m,2H),6.85(m,2H),6.76(m,2H),5.21(s,2H),4.43(d,J=4.0Hz,2H),4.36(d,J=11.8Hz,1H),4.22(d,J=11.8Hz,1H),3.78(d,J=5.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.94(d,J=14.2Hz,1H),2.60(d,J=14.2Hz,1H)。4)化合物12的合成在250mL的圆底烧瓶中，化合物11（20g，50.0mmol）溶于120mL无水二氯甲烷中，室温下向其中加入一水合对甲苯磺酸（4.4g，25mmol）。反应液室温搅拌半小时，然后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，柱层析得化合物12（16g，84%）。1HNMR(400MHz，CDCl3),δ=7.31(m,3H),7.25-7.19(m,6H),6.91(m,2H),6.85(m,2H),6.76(m,2H),5.92(s,1H),4.85(t,J=3.6Hz,1H),4.75(dd,J=27.2,15.6Hz,2H),4.40(dd,J=25.2,11.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.79(d,J=4.0Hz,2H)。5)化合物13的合成在250mL的圆底烧瓶中，化合物12（16g，38.3mmol）溶于100mL甲醇中，向上述溶液中加入钯碳（10%，本文档来自技高网...

【技术保护点】
2?对氟苄基?3?羟基吡咯烷氨基酸，其特征具有下述结构通式:????????????????????????????????????????????????????其中，?R?=?各种氨基酸。631389dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】
1.2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征是所述化合物具有下列结构之一：。2.权利要求1所述化合物1的制备方法，其特征是以L-苹果酸为原料，二甲苯为溶剂，与对甲氧基苄胺回流分水得化合物9，化合物9的羟基经苄基保护得化合物10；化合物10与对氟苄溴的格氏试剂反应得化合物11，化合物11在对甲苯磺酸作用下羟基消除成双键得化合物12；化合物12经催化氢化得化合物13，化合物13经硼烷还原得化合物14；化合物14氢化条件下脱除苄基和对甲氧基苄基得化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物1，反应式如下：。3.权利要求1所述化合物2的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-苯丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物2，反应式如下：。4.权利要求1所述化合物3的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4,4’-联苯基丙氨酸进行酸胺缩合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王静，范建华，雷灿，万永祥，梅子厚，吴向阳，肖志勇，肖贻崧，贺海鹰，陈曙辉，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，天津药明康德新药开发有限公司，武汉药明康德新药开发有限公司，无锡药明康德新药开发有限公司，上海合全药业股份有限公司，上海合全药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：