一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是制备精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的重要中间体。此制备方法以2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯和4-溴丁酸乙酯为起始原料，在缚酸剂作用下生成仲胺，再经狄克曼缩合及水解反应，得到目标化合物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。此方法较已有方法反应步骤减少，操作简便，产物纯度良好，收率也大大提高，从而可降低生产成本，提高收益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药
，尤其涉及一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。
技术介绍
7-氯-5-氧代-2，3，4，5_四氢苯并氮杂卓是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。该产品的制备国内外已有文献报道，如文献中国医药工业杂志· 2009,40 (9) : 648-650中提供了以下合成方法

【技术保护点】
一种7?氯?5?氧代?2,3,4,5?四氢?1H?1?苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）化合物Ⅱ溶于非质子溶剂中，在缚酸剂作用下，滴加4?溴丁酸乙酯的非质子溶剂，生成化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ溶于甲苯或N,N?甲基甲酰胺或乙腈中，加入强碱，反应生成甲酯与乙酯的混合物Ⅳ；（3）混合物Ⅳ于稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7~8，得到化合物Ⅰ；其中R为甲基或乙基。FDA00002456392500011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法,其特征在于包括如下步骤 (1)化合物II溶于非质子溶剂中，在缚酸剂作用下，滴加4-溴丁酸乙酯的非质子溶剂，生成化合物III ； (2)化合物III溶于甲苯或N，N-甲基甲酰胺或乙腈中，加入强碱，反应生成甲酯与乙酯的混合物IV ； (3)混合物IV于稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7 8，得到化合物I;2.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述步骤(I)的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环。3.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述步骤(I)的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。4.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述步骤(I)的反应温度为-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，牛端，刘颖，穆帅，解晓帅，张大帅，王平保，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：