一种5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法技术

本发明专利技术属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别是一种５－氯－１－氧代－２，３－二氢茚－２－羧酸甲酯的制备方法。其特征在于在惰性气氛中，将５－氯－１－茚酮溶液与溶有ＮａＨ的碳酸二甲酯混合，在一定的温度条件下，进行缩合反应，反应后，加水和一定浓度的盐酸，反应物经萃取，干燥，过滤，滤液减压蒸馏得粗产品，粗产品经色谱柱层析分离，得到纯品产物。其目的是提供一种基本无污染，对环境影响小，能实现工业化生产的５－氯－１－氧代－２，３－二氢茚－２－羧酸甲酯的制备方法。与现有技术相比具有原料易得，操作简单，收率较好，纯度高，且小分子副产物可以回收利用，符合绿色合成要求等优点。

【技术实现步骤摘要】
,3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法
本专利技术属于农药中间体和医药中间体的制备
，特别是一种5-氯 -1-氧代-2, 3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法。
技术介绍
5-氯-2-甲氧羰基-l-茚酮是茚虫威关键中间体5-氯-1-氧代-2， 3-二氢 茚-2-羧酸甲酯合成的必需前驱体，也是重要的3-酮酯类化合物，可发生 Mannich型的亲核加成反应，生产其他重要的医药中间体。目前，该产品的 合成主要有以下二种方法一、世界专利W09529171介绍，苯基乙酰卤与乙烯在路易斯酸存在下反 应生成式A化合物，A与过氧酸反应生产式B化合物，将B与C1-C3醇在酸 催化剂存在下生成式C化合物，将C与碱反应生成式D化合物。<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 4</formula>这种方法需用到易燃气体乙烯，实验操作较危险，且反应步骤较多，后 处理比较麻烦，整个过程的产品收率不是很高。二、中国专利CN1062726中介绍，以5_氯-1-茚酮为原料，用氢化钠(NaH) 作为碱性縮合剂，以二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，用碳酸二甲酯(DMC)做甲氧羰基化试剂，得到的产物为棕色油状物。该方法所用溶剂DMF对环境污 染严重，不符合绿色化学要求。
技术实现思路
为了克服现有的5-氯-1-氧代-2， 3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法的不 足，本专利技术的目的是提供一种操作步骤简单，基本无污染，对环境影响小， 能实现工业化生产的5-氯-1-氧代-2， 3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术解决方案 一种5-氯-l-氧代 -2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于在惰性气氛中，将5-氯-1-茚酮与与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，在一定的温度条件下，进行縮合反应， 冷却到室温后，加水和一定浓度的盐酸，反应物经二氯甲垸萃取，无水硫酸 镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷得粗产品，粗产品经色谱柱层析 分离，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液，分离得到米色固体5-氯-1-氧代-2， 3-二氢茚-2-羧酸甲酯纯品。专利技术人发现，本专利技术的方法，操作条件，如投料顺序，反应温度，滴加 时间，保温时间，NaH的用量对产品质量和产率是十分关键的。所述的惰性气氛采用氮气。所述的5-氯-l-茚酮溶液按1. 667g 5-氯-l-茚酮溶于10mL碳酸二甲酯溶 剂的比例配制。选用碳酸二甲酯作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂，碳酸二甲酯 需进行无水处理。所述的5-氯-l-茚酮溶液与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，先投NaH，再注 入经无水处理的碳酸二甲酯，然后再慢慢滴加所述的5-氯-l-茚酮溶液，滴 加速度在0.5—4小时内滴完，其最佳值为2小时；滴加完毕后保温1一2小时。专利技术人同时发现，滴加速度越慢，反应物在反应段持续时间越长，则反 应效果应该越好，但是实验发现，滴加时间太长也不利于产率的提高，分析原因是NaH进攻茚酮的a位上的活泼H原子这一过程是快速反应，时间过长 可能会导致反应不能很好地进行。因此，优选的滴加速度以1.667g茚酮溶解 在10mLDMC中，在2小时内滴完。滴加完毕后保温时间对产率的提高没有太大的改变，从经济性考虑，确 定优化的保温时间为l一2小时。所述的5-氯-l-茚酮溶液与NaH的摩尔比为1 : 1. 2—1 : 6。NaH的用量对 选择性和收率影响都很大。NaH用量低B寸，5-氯-l-茚酮的转化率低，收率也 低。但是NaH的用量过大，会导致副产物的产生，产品收率也低。因此，优 化后的5-氯-l-茚酮溶液与NaH摩尔比最佳值为1 : 3。所述的縮合反应的温度为60—95°C。 一般认为温度越高越容易发生分 子的碰撞运动，但反应效果随温度的变化并非如此简单，其选择性随着温度 的升高有一个先增大后降低的变化规律。在温度为20—9(TC范围内，随着温 度的不断升高，转化率是单调上升的，到了 80—95i:时选择性达到最高值， 而95'C以后温度升高则转化率反而降低了，原因是温度偏高时，DMC易发生 汽化或自身发生分解，从而导致产物收率低。因此，反应温度选择在90'C为 最佳。本专利技术的产品纯度采用高效液相色谱法分析，分析检测结果表明，本发 明方法的产品纯度可达99. 5%以上，收率可达85. 2%以上。本专利技术克服了现有技术存在的缺点，原料易得，操作简单，收率较好， 且小分子副产物CH30H可以回收利用，符合绿色合成的要求。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术进行进一步详细说明。图1为5-氯-1-氧代-2， 3-二氢茚-2-羧酸甲酯的HPLC色谱图。 图2为5-氯-l-氧代-2， 3-二氢茚-2-羧酸甲酯的红外图。图3为5-氯-l-氧代-2， 3-二氢茚-2-羧酸甲酯的^丽R谱图。 图4为5-氯-l-氧代-2， 3-二氢茚-2-羧酸甲酯的13C NMR谱图。图5为5-氯-卜氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的ESI ( + )模式质谱图。 图6为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的ESI (-)模式质谱图。具体实施例方式本实施例在带有温度计、球形冷凝管、恒压滴液漏斗的lOOmL三颈瓶中 加入L2gNaH (纯度为60%)，氮气保护，用注射器注入10 mL无水处理的 碳酸二甲酯，磁力搅拌，油浴加热，当温度升到90 "C时开始滴加5-氯-l-茚 酮溶液，所述的5-氯-l-茚酮溶液按1. 667g 5-氯-l-茚酮溶于10mL碳酸二甲 酯溶剂的比例配制。滴加时间控制在2小时。滴加完毕，保温1小时，后冷 却到室温。加30mL水和10mL2mol/L的盐酸，用二氯甲垸萃取(15 mLx3)。 合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去得粗产品，粗产 品经色谱柱层析分离(300-400目硅胶作固定相)，以石油醚和乙酸乙酯作淋 洗液，其中石油醚和乙酸乙酯的比例为9 : l( Z/K)，分离得到米色固体1.904 g，产品纯度可达99.5%，收率达85.2%， m.p. 79.2~80.5 °C。同时，本实施例的产物还进行高效液相色谱、红外光谱、核磁共振波谱和质谱分析，其分析情况如下高效液相色谱分析如图1所示，色谱条件柱温室温，流速为lmL/min， 流动相V(甲醇):V(水^80:20，进样量为20jaL，检测波长为254nm。其保留时间为5.782min，其纯度为99.5%。红外光谱分析如图2所示，5-氯-l-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯用KBr压片测得的红外光谱图。v/cm-1: 1733.69 (酮的CO伸縮振动)，1698.62(酯的CK)伸縮振动)，1597.13 (芳环骨架振动)，1440.96 (-CH3的C-H弯曲振动)，1221.83， 1164.77， 1067.09 (酯的C-O-C伸縮振动)。以気代氯仿(CDC13)为溶剂的5-氯-1-氧代-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５－氯－１－氧代－２，３－二氢茚－２－羧酸甲酯的制备方法，其特征在于在惰性气氛中，将５－氯－１－茚酮溶液与溶有ＮａＨ的碳酸二甲酯混合，在一定的温度条件下，进行缩合反应，反应结束冷却到室温后，加水和一定浓度的盐酸，反应物经二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷得粗产品，粗产品经色谱柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液，分离得到米色固体５－氯－１－氧代－２，３－二氢茚－２－羧酸甲酯纯品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡新根，陈帆，余生，朱玉青，潘万成，高鋆，
申请(专利权)人：温州大学，浙江宏元医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]