治疗睑板腺功能障碍的方法技术

本发明专利技术包括治疗睑板腺功能障碍的方法。本发明专利技术还包括改善泪液脂质组成、治疗睑板腺分泌物异常和使睑板腺分泌物正常化的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术包括。本专利技术还包括改善泪液脂质组成、治疗睑板腺分泌物异常和使睑板腺分泌物正常化的方法。
技术介绍
睑板腺是位于上眼睑和下眼睑的睑板中的皮脂腺(即全质分泌腺)。这些腺体负责提供防止眼泪膜蒸发的油性物质皮脂，防止泪液溢出到脸颊并且使闭合的眼睑不透气。上眼睑约有50个腺体，下眼睑约有25个腺体。通过眼睑的粘膜皮肤连接处的腺泡的葡萄样聚集物辨别睑板腺，它们在该连接处排空它们的脂质内容物(皮脂)以通过全质分泌降解覆盖眼球表面。这些腺体被产生极性和非极性脂质的细胞锚定，所述极性和非极性脂质接着被贮存在与更大的贮存粒融合的溶酶体中。由于这些细胞随着脂质的聚积而持续增大，它们最后破裂进入睑板腺开口并溢出皮脂覆盖眼球表面。这些脂质在室温下为液体，熔点通常 为约66-89° F，并且以一层被称作睑脂(meibum)的薄且光滑的膜分布于眼球表面。该睑脂的功能是防止水层蒸发。睑脂组成的改变可对睑缘和眼球表面的健康具有重要的作用。普通人群中睑板腺功能障碍的发病率很高，估计高达39% (参见例如，Horn MM等人，OptomVis Sc1.，67 (9)，710-2，1990)，在配戴接触镜的人群中有所增加(参见例如，Ong BL. OptomVis Sc1.，73(3)，208—10，1996)。睑板腺分泌物形成泪液的脂质层并且由极性和非极性的脂质组成。睑脂的脂质类型以及脂肪酸和醇组成可影响泪液参数，例如具有极性相和非极性相复合单层的最初形成，接近体温时的足够的流动性以及在眨眼过程中进行压缩和扩张的能力(参见例如，McCulley 等人，Adv Exp Med Biol. , 506 (Pt A)，373-8，2002)。在人类泪膜的脂质双层中，极性相脂质包含通常为饱和的具有14-18碳链长度(C14-18)的脂肪酸。这些性质对于有效的极性脂质结构化和在正常体温下的流动性(熔化的物理状态)非常重要(参见例如，McCulley 等人，Adv Exp Med Biol. , 506 (Pt A) : 373-8，2002)。脂肪酸饱和度的任何改变可导致脂质极性相的不稳定性并且因此导致泪液的不稳定性。在例如导致睑板腺功能障碍的睑炎的病症中，正常的脂肪酸谱(profile)有时趋向于具有更大的不饱和度。任何能够提高饱和脂肪酸水平的药物对于睑板腺疾病的治疗都会是有利的。患有睑板腺功能障碍的患者的常见主诉包括视力模糊或朦胧(filmy vision),在视近物后更是如此，眼部灼烧感或异物感，过度流泪，不耐受接触镜，畏光以及严重到足以使人从睡眠中醒来的疼痛。尽管具有该病症的患者的泪腺通常可以正常地产生水样眼泪，但是他们的睑板腺可能萎缩并且常常伴有这些腺体的导管上皮的化生。常常观察到眼睑的粘膜皮肤连接处的前部糜烂以及眼睑和结膜感染、睑缘不规则、角膜上皮改变以及角膜血管形成。评价睑板腺功能障碍的常用临床试验包括Schirmer泪液试验、荧光染色(也称作眼染色或结膜染色)以及泪膜破裂时间(TFBUT)，均在下文中进行简要描述。Schirmer泪液试验(STT) =Schirmer泪液试验测量水样泪液的产生。它是用于干眼症的临床参数并且在患者的正常的或麻醉的眼中进行以评价基础泪液分泌和反射泪液分泌。通过使用有或无浸溃的染料和毫米刻度的标准化的滤纸条进行STT。将所述滤纸的末端置于每一只眼的结膜穹窿内并且测量一分钟内产生的泪液的量。STT读数在不同的动物物种之间存在差异。犬通常大于IOmm润湿/分钟。在慢性睑板腺功能障碍中，角膜上皮常常表现出明显的染料摄入。荧光染色(也称作眼染色或结膜染色)该试验用于测定角膜上皮完整性。可将荧光素染料作为滴眼剂施用至眼部。施用所述染料后立即让患者眨眼或者用手闭合和打开眼睑。然后用洗眼水洗掉过量的荧光素，然后在暗室中用安装在直接检眼镜上的钴蓝滤片检查角膜表面。角膜中的任何染料摄入表明角膜表面上皮破裂。在慢性睑板腺功能障碍中，角膜上皮常常表现出明显的染料摄入。泪膜破裂时间(TFBUT):该试验是角膜前泪膜稳定性的主观量度。TFBUT测量泪液从角膜表面蒸发所需的时间。在该试验中，将荧光素染料施用至角膜并且使染料在角膜上聚积。用手打开和闭合眼睑，同时用来自安装有钴蓝滤片的直接检眼镜的蓝光进行眼部检查。测定从打开眼睑(在角膜上形成绿膜)到角膜的绿染色内第一次出现黑区的时间。人 类的TFBUT通常短于5秒。犬为20秒。如果人的TFBUT短于3秒，犬的短于10秒，则认为TFBUT是异常的。在慢性睑板腺功能障碍中，TFBUT常常显著缩短。由于沿眼睑排列的睑板腺产生提高泪液稳定性并减少泪膜蒸发的脂质，所以睑板腺功能障碍可导致脂质不足，这使得泪膜不稳定并且导致泪膜破裂时间缩短和蒸发性干眼症(参见例如，Sullivan 等人，Ann. NY Acad. Sc1.，966，211-222，2002)。睑板腺功能障碍还具有脂质熔点升高的特征，导致脂质固化和睑板腺分泌物阻塞。这可导致囊肿、感染和泪液中脂质含量降低。睑板腺功能障碍的另一特征为过量的、异常混浊的分泌物，其干燥浓缩并堵塞睑板腺开口。之后出现睑板腺导管化生(异常角质化)。阻断和流动受阻导致睑板腺开口周围的组织炎症和血管生成(发红)。蓄积在泪膜内的炎性介质导致对眼球表面的损伤。所有这些事件的后遗症是导致狭窄的炎性瘢痕形成。腺体首先肿大，最后萎缩。常用的治疗包括热敷睑缘、机械探通睑板腺导管、向睑缘使用红外设备或化学药物诱导泪液脂质熔化和分泌。对于炎症，使用糖皮质激素。如果存在细菌组分，使用诸如青霉素、多西环素和四环素类的抗生素。睑板腺功能的生理被认为受控于雄激素。在衰老、绝经和用于前列腺癌的雄激素剥夺疗法的过程中出现的雄激素缺乏的病患与蒸发性干眼症相关(参见例如，Sullivan等人，Ann. NY Acad. Sc1.，966，211-222，2002)，表明雄激素可能在该病症的病因学中具有主要作用。给药19-去甲睾酮调节了家兔的睑板腺分泌物中的总脂质部分和中性脂质部分的脂肪酸组成(参见例如，Sullivan等人，I0VS，41 (12)，3732-3742，2000)，表明补充雄激素能够有利于治疗此类病症。然而，使用传统的类固醇类药剂的全身雄激素治疗与包括座疮、皮脂溢出、多毛症和前列腺肥大方面的问题在内的数种不利的副作用相关。5α-还原酶抑制剂促进毛发生长(局部)和治疗前列腺疾病(全身)的能力表明双氢睾酮(DHT)(雄激素受体的强效完全激动剂并且是睾酮的代谢物)可能是许多这些男性化作用的原因。之前对睑板腺功能障碍的治疗通常仅针对推测的眼睑或睑板腺感染的治疗，或者具有使得此类治疗几乎不具有长期使用的特有的缺点。举例而言，用人工泪液对睑板腺功能障碍患者进行对症治疗，但是这些药剂即使能够提供改善也非常有限。向眼睑或眼球表面局部施用糖皮质激素作为短期冲击治疗是有效的。然而，由于潜在的副作用例如白内障和青光眼，糖皮质激素不是良好的长效解决方法。睑板腺功能障碍目前是无法治愈的或不可逆转的；因此，必须对该病患的患者进行终生治疗。因此，本领域需要开发治疗睑板腺功能障碍的新方法。申请人研发的化合物具有提高脂质产生的能力，不具有男性化作用并且具有组织选择性，因此提供了用于睑板腺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·多尔顿，J·艾斯瓦若卡，
申请(专利权)人：GTX公司，
类型：
国别省市：