轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默氏症的治疗方法技术

本发明专利技术提供了，除了其他方面以外，能够有效治疗、延缓或阻止神经疾病(例如，神经退行性疾病，如轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默氏症(AD))的治疗组合物和方法，具体而言是基于治疗有效量的硝苯地平、氧化或亚硝基硝苯地平衍生物、内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物，如NFD-L1)、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及其组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默氏症的治疗方法
技术介绍
阿尔茨海默氏症(AD)是一种众所周知但仍未被完全研究的进行性神经退行性疾病，在老龄人群中其影响越来越多的个体。目前阿尔茨海默氏症影响四百万美国人。国立衰老研究所的统计资料显示除非找到预防策略否则到2040年时可能有一千四百万美国人罹患阿尔茨海默氏症。将阿尔茨海默氏症的最早期临床症状描述为称为轻度认知障碍(MCI)的症状。尽管对MCI的检测可以允许对生活方式计划和实施必要的修正，但是目前尚无阻止MCI发展为阿尔茨海默氏症或治疗阿尔茨海默氏症的疗法。早在2007年，美国参议院、FDA官员Andrew C. von Eschenbach博士就预言“预计当今的四百五十万阿尔茨海默氏症病例到2050年时将增至约一千六百万”。Eschenbach博士说已有五种药物被批准用于治疗AD——他克林、利斯的明、加兰他敏、多奈哌齐、和美金刚胺——其中前四种通过升高脑中的乙酰胆碱水平发挥作用，最后一种是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。而且，Eschenbach博士指出这五种已批准上市的药物均未显示出阻止或减缓患者潜在的神经退行性。他又说“我们与世界的其他国家共同期待，[]有一天会出现能够根治这种隐伏性疾病以及其他神经疾病的新药……”。专利技术概述本专利技术包括发现硝苯地平及其氧化或亚硝化衍生物能够在体外和体内有效抑制Αβ1-40产生、减少Αβ加工酶以及使相关生化途径失活。更加令人惊讶的是，本专利技术的专利技术人发现内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物，如NFD-L1)也能够在体外和体内有效抑制A β 1-40产生、减少A β加工酶以及使相关生化途径失活。不限于任何理论，预计亚硝基硝苯地平很可能是一种一旦在体内给予后能够转化为内酰胺的前药，所述转化可以化学计量。这样，除了其他方面，本专利技术提供了一种基于硝苯地平及其氧化或亚硝化衍生物，和/或内酰胺及其衍生物(例如，式(Ic)或(Ic-i)所示化合物，如NFD-L1)的新型治疗方法和组合物，其能够有效治疗、减缓或阻止轻度认知障碍(MCI)和/或阿尔茨海默氏症、以及延缓MCI发展成AD。—方面，本专利技术提供了一种适于在人类对象中治疗、减缓、或阻止神经疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种治疗剂和药学上可接受的载体。在某些实施方式中，神经疾病是神经退行性疾病。在某些实施方式中，神经退行性疾病是轻度认知障碍(MCI)和/或阿尔茨海默氏症。在某些实施方式中，治疗剂是本文所定义和描述的具有通式(Ia)所示结构的治疗剂。在某些实施方式中，治疗剂是本文所定义和描述的具有通式(Ib)所示结构的治疗剂。在某些实施方式中，治疗剂是本文所定义和描述的具有通式(Ic)所示结构的治疗剂。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂选自由硝苯地平、氧化硝苯地平、亚硝基硝苯地平、内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及其组合组成的组。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂是钙通道阻滞剂。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂不是钙通道阻滞剂。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂增加钙内流。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括硝苯地平。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括氧化硝苯地平。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括亚硝基硝苯地平。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括亚硝基硝苯地平和内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)的混合物。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括55%的亚硝基硝苯地平、11%的氧化硝苯地平、和34%的硝苯地平。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平中的一种或多种(例如，两种、三种、四种)。在某些实施方式中，本文中描述的不同治疗剂进一步包括甲状腺素(T4)和/或三碘甲状腺原氨酸(T3)。在某些实施方式中，适于本专利技术的治疗剂包括硝苯地平、氧化硝苯地平、亚硝基硝苯地平、甲状腺素(T4)和/或三碘甲状腺原氨酸(T3)。在某些实施方式中，根据本专利技术所述的药物组合物包括治疗有效量的治疗剂，所述治疗有效量为每剂量约O. 01至约IOOOmg (例如，约O. 01至约200mg、约O. 01至约lOOmg、约O. I至约50mg、约O. 01至约10mg、约O. 01至约5mg、约O. 01至约2. 5mg、约O. 01至约2.Omg、约 O. 01 至约 I. 5mg、约 O. 01 至约 I. Omg、约 0. 01 至约 0. 5mg、约 0. 01 至约 0. Img)。在某些实施方式中，根据本专利技术所述的药物组合物包括治疗有效量的亚硝基硝苯地平，治疗有效量为每剂量约IOmg至2. 5g(例如，约IOmg至2. 0g、约IOmg至I. 5g、约IOmg至约lOOOmg、约 IOmg 至约 500mg)。在某些实施方式中，根据本专利技术所述的药物组合物包括治疗有效量的治疗剂，其中治疗有效量不足以在人类对象中诱导不良反应。在某些实施方式中，不良反应是肝毒性。在某些实施方式中，根据本专利技术所述的药物组合物包括治疗有效量的治疗剂，其中治疗有效量不足以在人类对象中诱导不良反应，其中试剂是亚硝基硝苯地平且不良反应是肝毒性。在某些实施方式中，根据本专利技术所述的药物组合物被制成制剂以供口服、皮下、静脉、透皮、腹腔、肌内、脑室内、脑实质、鞘内、颅内、口腔、粘膜、鼻内、或直肠给予。在某些实施方式中，根据本专利技术所述的药物组合物被制成制剂以供口服给予。在某些实施方式中，根据本专利技术所述的药物组合物被制成制剂以供速释或缓释。在另一个方面，本专利技术提供了一种治疗、延缓、或阻止人类对象神经疾病的方法，该方法包括向患有或易患有神经疾病的对象给予治疗剂，这样至少一种与神经疾病相关的症状或特征在丰度、强度、严重程度、或频率上降低，或延缓发病。在某些实施方式中，神经疾病是神经退行性疾病。在某些实施方式中，本专利技术提供了一种治疗、延缓、或阻止人类对象轻度认知障碍(MCI)和/或阿尔茨海默氏症的方法，该方法包括向患有或易患MCI或阿尔茨海默氏症的对象给予治疗有效量的一种或多种治疗剂，这样至少一种与MCI或阿尔茨海默氏症相关的症状或特征在丰度、强度、严重程度、或频率上降低，或延缓发病。在某些实施方式中，症状或特征是认知减退、β淀粉样蛋白产生、β_分泌酶活性、Y-分泌酶活性、双螺旋丝、脑内的tau蛋白磷酸化、和/或中枢神经系统的免疫或炎性状况。在某些实施方式中，中枢神经系统的免疫或炎性状况是病毒性脑膜炎、病毒性脑炎、真菌性脑膜炎、真菌性脑炎、多发性硬化症、精神分裂症、重症肌无力、或夏科氏关节。在某些实施方式中，β淀粉样蛋白产生包括Αβ 1-40的产生。在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·洛弗尔，B·林恩，
申请(专利权)人：肯塔基大学研究基金会，
类型：
国别省市：