高三尖杉酯碱侧链酸、其类似物的全合成方法技术

本发明专利技术公开了高三尖杉酯碱侧链酸、其类似物的不对称全合成方法，属药物化学领域。其具有如下结构：其中R1独立地为H,C1~8的烷基；R2独立地为H，C1~20的烷基、苯基；n是0~4的自然数。本发明专利技术以光学活性氨基酸为原料，经选择性格氏反应生成内酯，再经还原、氧化、witting反应得到Meisenheimer重排反应的前体─三取代烯胺，后通过[2,3]-Meisenheimer重排、催化氢化及氧化开环反应得到目标产物。该合成路线原料易得、反应步骤少、产率高、操作简便，适合于大量制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高三尖杉酯碱侧链酸、其类似物的不对称全合成方法，属药物化学领域。
技术介绍
三尖杉(Cephalotaxus fortunei )隶属于裸子植物三尖杉科，为常绿乔木， 产于南亚次大陆至亚洲东部，在我国的分布最为集中，有7个种类和3个变种。1970年， Paudler 和 Powell 等(Tetrahedron Lett 1970, 47, 815 ；Tetrahedron 1972,28,1995) 从三尖杉属植物中分离鉴定出多种生物碱类物质，药理实验表明，多种具有抗肿瘤活性，其中的4种酯碱活性显著高三尖杉酯碱(Homoharringtonine, HHT)，三尖杉酯碱 (Harringtonine, HT),脱氧三尖杉酯碱(Deoxyharringtonine, DHT)和高脱氧三尖杉酯碱 (homodeoxyharringtonine, HDHT)。高三尖杉酯碱于1990年载入我国药典,用于临床治疗急性非淋巴细胞白血病和慢性淋巴瘤等各种血液病，并一直临床应用至今(中国药典1990 年版二部，1990，588 ;中国药典2005年版二部，2005，629)。在美国，HHT已经在治疗慢性骨髓性白血病方面进入临床III期(Cancer 2001，92，1591-1605; Cancer 2002，94，2024)。

【技术保护点】
一种高三尖杉酯碱类化合物侧链酸、其类似物的全合成方法，其特征在于，它具有式1所示结构：?其中R1独立地为H,?C1~8?的烷基；R2独立地为H，C1~20的烷基、苯基；n?是0~4的自然数；通过如下步骤合成：以光学活性天然氨基酸5?为起始原料，首先进行全保护形成二苄基双酯6，之后发生选择性格氏反应得到内酯7，内酯7被还原成为二醇8，再经氧化反应得到半缩醛9，它与丁酸内酯Witting?试剂10反应得到三取代烯烃11，?化合物11经mCPBA氧化、催化氢化反应得到化合物13，再经一步氧化得到通式1侧链酸；??。2012105414945100001dest_path_image001.jpg,483702dest_path_image002.jpg

【技术特征摘要】
1.一种高三尖杉酯碱类化合物侧链酸、其类似物的全合成方法，其特征在于，它具有式I所示结构2.按照权利要求I所述的侧链酸、其类似物的全合成方法，其特征在于，优选如下步骤、 条件 步骤一光学活性氨基酸5在质子溶剂中(T100°C范围内，在二氯亚砜作用下转变成羧酸二甲酯，粗产品不经纯化，在惰性溶剂和缚酸剂存在下，与苄溴反应得到双苄基二甲酯6 ;所说的质子溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；二氯亚砜与化合物5的摩尔比为2飞1 ;所说的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和4- 二甲氨基吡啶中的一种或多种；所说的惰性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯； 步骤二 化合物6在无水有机溶剂中，在-78°C 50°C的范围内，与格氏试剂反应得到内酯7，所得产物通过柱层析进行纯化；所说的无水有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所说的格氏试剂为甲基溴化镁，甲基碘化镁和甲基氯化镁； 步骤三内酯化合物7在有机溶剂中-50°C 50°C范围内，在还原剂作用下还原为二醇8，所得产物经萃取后浓缩，直接用于下一步反应；所说的有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃或甲醇、乙醇、叔丁醇分别与二氯甲烷的混合溶液；所说的还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠；步骤四二醇化合物8在有机溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙默然，杨华，周航，高凯歌，曹其伟，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：