本发明专利技术涉及一种丹酚酸A冻干粉针用于制备保护缺血脑组织损伤药物的用途，其中，所述丹酚酸A冻干粉针的重量配比为：丹酚酸A20g～60g，填充剂20g～60g，抗氧剂为制成总量的0.02％～0.1％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种丹酚酸A冻干粉针用于制备保护缺血脑组织损伤药物的用途。
技术介绍
脑血管病又称脑卒中，是由各种病因使供应脑部血液的血管发生病变所致的一种神经系统疾病。其主要病因为脑动脉系统病损(如脑动脉硬化)等原因导致的脑动脉管腔狭窄、血管痉挛、闭塞或破裂、血流减少或完全阻塞，脑部血液循环和功能障碍，脑组织受损而发生的一系列症状。主要包括缺血性和出血性脑血管病。其中(ICVD，又称缺血性卒中)占80 左右。缺血性脑血管病是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞及联系纤维由于供血障碍发生的变性、坏死或一过性的功能丧失。血管内血栓形成、栓塞、血管狭窄导致的脑动脉阻塞是缺血性脑卒中的主要原因。缺血引起脑神经细胞损伤和死亡的作用机制多样、复杂，缺血性脑卒中(即脑缺血)后，由于脑部缺乏血液和氧气的供应，导致大脑能量代谢失衡，产生一系列病理性损伤，如氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、炎症反应等，从而导致神经元的大量死亡。它是临床上的常见病、多发病，死亡率及致残率很高，现已经成为世界公认的三大致死疾病之一。临床上治疗主要是溶栓、挽救缺血区域(半暗带)的濒临死亡的神经元和促进损伤后神经功能的恢复。防治缺血性脑血管疾病是目前人类迫切需要解决的医学难题。目前美国FDA仅批准了组织纤溶酶原活化因子(tPA)用于中风后的溶栓治疗，但其治疗时间窗很窄，只有在中风4. 5小时内使用才有效；而且还存在出血以及缺血再灌加重脑损伤的危险性。而目前针对缺血性中风治疗的神经保护药包括钙通道阻断剂如尼莫地平、谷氨酸受体拮抗剂如地佐环平(dizocilPine)、抗氧化剂或自由基清除剂如依达拉奉、NO信号传导通路调节剂芦贝鲁哩(Iubeluzole)以及炎症抑制剂恩莫单抗(enlimomab)等。但它们中有的治疗作用不确切或特异性不强，有的毒副作用较大、耐受性小，有的还处于临床前或临床研究阶段，很难在防治缺血性脑卒中发挥积极影响。因而，研发出快速有效、安全稳定的防治脑缺血药物迫在眉睫。在此领域中医药发挥了不可忽视的积极作用。丹酚酸A (Salvianolic acid A),又名丹酚酸甲，是唇形科植物丹参Salviamiltiorrhiza Bunge的干燥根及根莖中所含的一种水溶性酹酸类化合物,丹酹酸A对脑微血管栓塞有明显的药理作用，而且作用优于丹酚酸B (张恒艾.丹酚酸A对脑微血管栓塞大鼠的影响及机制研究[D].北京北京协和医学院研究生院，2011〕，丹酚酸A是由丹参素和咖啡酸缩合而成，含有多个酚羟基、羟基、酯键等活泼基团，其对光和热不稳定，暴露空气易氧化成丹酚酸C和异丹酚酸C等，由于丹酚酸A的上述理化特性，制成丹酚酸A注射齐IJ，其稳定性成为制成注射剂的关键技术。但是，有关丹酚酸A制剂特别是注射剂研究文献资料不多，并且普遍存在注射剂不稳定性的问题，无法保证丹酚酸A药理作用
技术实现思路
为克服现有技术存在的上述缺陷，本专利技术提供了一种丹酚酸A冻干粉针用于制备保护缺血脑组织损伤药物的用途，其中，所述丹酚酸A冻干粉针的重量配比为丹酚酸A20g 60g，填充剂20g 60g，抗氧剂为制成总量的0. 02% 0. 1% ;所述丹酚酸A冻干粉针的制备方法为取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约Imm 5mm颗粒，每次加3 15倍量、45 95 0C水温浸提取，同时以10 50转/分速度搅拌，或加3 15倍量水煎煮提取，共提取I 3次，每次提取I 4小时；提取液减压浓缩至相对密度I. 0 I. 25 (600C )，加入乙醇使含醇量在50% 85%，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；或者取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约Imm 5mm颗粒，每次加3 15倍量30% 60%乙醇回流提取，每次提取I 4小时，共提取I 3次；减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；上述丹参提取液加水稀释至每Iml含丹酚酸BI 30mg，水溶液用碱调pH至3. 5 6. 5，加入与丹酚酸B摩尔百分比0. I 3%氯化锌作为催化剂，在100 140°C温度加热转化I 6小时；转化液调pH值至2. 5 4. 5，静置、离心，上清液减压浓缩至每Iml含丹酚酸Al 10mg，经HPD-100大孔树脂柱层析分离，丹酚酸A上样量与大孔吸附树脂比为I : 35 I 70，树脂柱径高比为I : 4 I : 30，分别用I 8倍柱体积水、I 10倍柱体积10% 40%乙醇洗脱，除去杂质，再用2 10倍柱体积20% 60%乙醇洗脱，HPLC检测，收集含有丹酚酸A的20% 60%乙醇洗脱部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味；水溶液浓缩至每Iml含I-IOmg丹酚酸A的溶液，通过聚酰胺层析柱分离，丹酚酸A上样量与聚酰胺比为I : 5 I : 25，树脂柱径高比为I : 4 I : 25，分别用I 10倍柱体积水、5 20倍柱体积20% 60%乙醇溶液洗脱除杂，再用4 15倍柱体积40% 90%乙醇溶液洗脱，收集含有丹酚酸A的40% 90%乙醇溶液部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味水溶液；水溶液浓缩，调酸pH至2. 0 4. 0，用水溶液1-8倍量的叔丁基甲基醚，分2 6次萃取，分离有机层，减压回收叔丁基甲基醚，制成每Iml含丹酚酸Alg IOg的萃取液，力口入I 3倍量硅胶，搅拌，挥干；把搅拌样硅胶加到已装好的5 20倍量干硅胶柱上，硅胶柱径高比为I : 4 I 25，以正戊烷-叔丁基甲基醚为洗脱剂，梯度洗脱，分别用正戊烷-叔丁基甲基醚(4 6)洗脱6 30倍柱体积，正戊烷-叔丁基甲基醚出4)洗脱6 30倍柱体积，减压回收洗脱剂，回收有机溶剂后的丹酚酸A加5 20倍量水溶解，微波真空干燥，得所述丹酚酸A ;取所述丹酚酸AlOg 80g加注射用水1500 2800ml搅拌使溶解，用碱调pH值4.0 5. 0，加入所述填充剂使其溶解，再加入所述抗氧剂，搅拌使溶解混匀，再加入活性炭0. 5 2g搅拌吸附，滤过除去活性炭，加注射用水后灌装成瓶，送入冻干机中进行冷冻干燥；所述冷冻干燥包括如下步骤A、冷冻以20°C 30 V /h速度降温至-40 V -45 V，保温冷冻10 16小时；B、升华抽真空至0. 3mbar以下，在10 14小时内将冻结的丹酚酸A制剂温度上升到-23°C -27°C，维持-23°C -27°C真空干燥6 8小时；C、干燥继续升温，以0. 5°C I. (TC /min均匀升温至40°C 45°C，维持40°C 45°C干燥2 5小时后，将样品温度降至室温，加盖，即得丹酚酸A冻干粉针。优选的，还包括保护血脑屏障的用途。优选的，还包括减少缺血脑组织梗死范围的用途。优选的，还包括减轻缺血脑组织水肿的用途。优选的，其重量配比为丹酚酸A20g 40g，填充剂20g 40g，抗氧剂为制成总量的 0. 03% 0. 08%。优选的，其中所述填充剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖中的任意一种或几种，用量为20mg 40mg/2ml 3ml。优选的，其中所述抗氧剂选自维生素C、硫脲、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的任意一种或几种。优选的，其重量配比为丹酚酸A20g，填充剂甘露醇20g，抗氧剂维生素CO. 8g ;其制备方法为取所述丹酹酸A20g,加注射用水1900ml搅拌使溶解,本文档来自技高网...
【技术保护点】
丹酚酸A冻干粉针用于制备保护缺血脑组织损伤药物的用途，其中，所述丹酚酸A冻干粉针的重量配比为：丹酚酸A20g～60g，填充剂20g～60g，抗氧剂为制成总量的0.02％～0.1％；所述丹酚酸A冻干粉针的制备方法为：取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约1mm～5mm颗粒，每次加3～15倍量、45～95℃水温浸提取，同时以10～50转/分速度搅拌，或加3～15倍量水煎煮提取，共提取1～3次，每次提取1～4小时；提取液减压浓缩至相对密度1.0～1.25(60℃)，加入乙醇使含醇量在50％～85％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；或者取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约1mm～5mm颗粒，每次加3～15倍量30％～60％乙醇回流提取，每次提取1～4小时，共提取1～3次；减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；上述丹参提取液加水稀释至每1ml含丹酚酸B1～30mg，水溶液用碱调pH至3.5～6.5，加入与丹酚酸B摩尔百分比0.1～3％氯化锌作为催化剂，在100～140℃温度加热转化1～6小时；转化液调pH值至2.5～4.5，静置、离心，上清液减压浓缩至每1ml含丹酚酸A1～10mg，经HPD?100大孔树脂柱层析分离，丹酚酸A上样量与大孔吸附树脂比为1∶35～1∶70，树脂柱径高比为1∶4～1∶30，分别用1～8倍柱体积水、1～10倍柱体积10％～40％乙醇洗脱，除去杂质，再用2～10倍柱体积20％～60％乙醇洗脱，HPLC检测，收集含有丹酚酸A的20％～60％乙醇洗脱部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味；水溶液浓缩至每1ml含1?10mg丹酚酸A的溶液，通过聚酰胺层析柱分离，丹酚酸A上样量与聚酰胺比为1∶5～1∶25，树脂柱径高比为1∶4～1∶25，分别用1～10倍柱体积水、5～20倍柱体积20％～60％乙醇溶液洗脱除杂，再用4～15倍柱体积40％～90％乙醇溶液洗脱，收集含有丹酚酸A的40％～90％乙醇溶液部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味水溶液；水溶液浓缩，调酸pH至2.0～4.0，用水溶液1?8倍量的叔丁基甲基醚，分2～6次萃取，分离有机层，减压回收叔丁基甲基醚，制成每1ml含丹酚酸A1g～10g的萃取液，加入1～3倍量硅胶，搅拌，挥干；把搅拌样硅胶加到已装好的5～20倍量干硅胶柱上，硅胶柱径高比为1∶4～1∶25，以正戊烷?叔丁基甲基醚为洗脱剂，梯度洗脱，分别用正戊烷?叔丁基甲基醚(4∶6)洗脱6～30倍柱体积，正戊烷?叔丁基甲基醚(6∶4)洗脱6～30倍柱体积，减压回收洗脱剂，回收有机溶剂后的丹酚酸A加5～20倍量水溶解，微波真空干燥，得所述丹酚酸A；取所述丹酚酸A10g～80g加注射用水1500～2800ml搅拌使溶解，用碱调pH值4.0～5.0，加入所述填充剂使其溶解，再加入所述抗氧剂，搅拌使溶解混匀，再加入活性炭0.5～2g搅拌吸附，滤过除去活性炭，加注射用水后灌装成瓶，送入冻干机中进行冷冻干燥；所述冷冻干燥包括如下步骤：A、冷冻：以20℃～30℃/h速度降温至?40℃～?45℃，保温冷冻10～16小时；B、升华：抽真空至0.3mbar以下，在10～14小时内将冻结的丹酚酸A制剂温度上升到?23℃～?27℃，维持?23℃～?27℃真空干燥6～8小时；C、干燥：继续升温，以0.5℃～1.0℃/min均匀升温至40℃～45℃，维持40℃～45℃干燥2～5小时后，将样品温度降至室温，加盖，即得丹酚酸A冻干粉针。...
【技术特征摘要】
1.丹酚酸A冻干粉针用于制备保护缺血脑组织损伤药物的用途，其中，所述丹酚酸A冻干粉针的重量配比为丹酚酸A20g 60g，填充剂20g 60g，抗氧剂为制成总量的O. 02% O. 1% ； 所述丹酚酸A冻干粉针的制备方法为 取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约Imm 5mm颗粒，每次加3 15倍量、45 95°C水温浸提取，同时以10 50转/分速度搅拌，或加3 15倍量水煎煮提取，共提取I 3次，每次提取I 4小时；提取液减压浓缩至相对密度I. O I. 25 (600C )，加入乙醇使含醇量在50% 85%，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；或者 取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约Imm 5mm颗粒，每次加3 15倍量30% 60%乙醇回流提取，每次提取I 4小时，共提取I 3次；减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液； 上述丹参提取液加水稀释至每Iml含丹酚酸BI 30mg，水溶液用碱调pH至3. 5 .6.5，加入与丹酚酸B摩尔百分比O. I 3%氯化锌作为催化剂，在100 140°C温度加热转化I 6小时； 转化液调PH值至2. 5 4. 5，静置、离心，上清液减压浓缩至每Iml含丹酚酸Al 10mg，经HPD-100大孔树脂柱层析分离，丹酚酸A上样量与大孔吸附树脂比为I : 35 I 70，树脂柱径高比为I : 4 I : 30，分别用I 8倍柱体积水、I 10倍柱体积10% 40%乙醇洗脱，除去杂质，再用2 10倍柱体积20% 60%乙醇洗脱，HPLC检测，收集含有丹酚酸A的20% 60%乙醇洗脱部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味； 水溶液浓缩至每Iml含I-IOmg丹酚酸A的溶液，通过聚酰胺层析柱分离，丹酚酸A上样量与聚酰胺比为I : 5 I : 25，树脂柱径高比为I : 4 I : 25，分别用I 10倍柱体积水、5 20倍柱体积20% 60%乙醇溶液洗脱除杂，再用4 15倍柱体积40% 90%乙醇溶液洗脱，收集含有丹酚酸A的40% 90%乙醇溶液部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味水溶液； 水溶液浓缩，调酸pH至2. O 4. 0，用水溶液1-8倍量的叔丁基甲基醚，分2 6次萃取，分离有机层，减压回收叔丁基甲基醚，制成每Iml含丹酹酸Alg IOg的萃取液,加入I 3倍量硅胶，搅拌，挥干； 把搅拌样硅胶加到已装好的5 20倍量干硅胶柱上，硅胶柱径高比为I : 4 I : 25，以正戊烷-叔丁基甲基醚为洗脱剂，梯度洗脱，分别用正戊烷-叔丁基甲基醚(4 6)洗脱6 30倍柱体积，正戊烷-叔丁基甲基醚出4)洗脱6 30倍柱体积，减压回收洗脱剂，回收有机溶剂后的丹酚酸A加5 20倍量水溶解，微波真空干燥，得所述丹酚酸A ； 取所述丹酚酸AlOg 80g加注射用水1500 2800ml搅拌使溶解，用碱调pH值4. O .5.O,加入所述填充剂使其溶解...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘地发，钟阳桂，王章伟，吕武清，刘尧奇，蔡元魁，
申请(专利权)人：吕武清，
类型：发明
国别省市：
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