本发明专利技术涉及用于乳腺癌疾病结果的预后的方法、试剂盒和系统，所述方法包括：(a)确定来自所述患者的肿瘤样品中以下9个基因中的至少2个的RNA表达水平：UBE2C、BIRC5、RACGAP1、DHCR7、STC2、AZGP1、RBBP8、IL6ST和MGP；(b)数学地组合在该肿瘤样品中确定的所述组基因的表达水平值，从而得出组合得分，其中所述组合得分指示所述患者的预后；以及实施所述方法的试剂盒和系统。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于乳腺癌疾病结果的预后的方法、试剂盒和系统。更具体而言，本专利技术涉及基于乳腺癌患者的肿瘤样品中标记基因表达水平的测定对乳腺癌的预后。
技术介绍
在西方国家，乳腺癌是妇女癌症死亡的主要原因之一。更具体来说，仅在美国，乳腺癌每年夺走约40000名妇女的生命，并且每年约有200，000名妇女被诊断出患有乳腺癌。在过去几十年中，辅助性全身疗法已经大幅提升了早期乳腺癌的存活率。这种临床经验使得大家一致推荐给绝大多数的乳腺癌患者(EBCAG)提供辅助性全身治疗。在乳腺癌的治疗中，除了常规进行肿瘤的手术切除和随后的肿瘤床放疗外，还有多种治疗选择可以应用。三种主要的、概念上不同的策略是内分泌治疗、化学治疗和使用靶向治疗剂的治疗。采用内分泌药物的治疗的先决条件是肿瘤组织中激素受体的表达，即雌激素受体、孕激素受体或者两者的表达。当在大量患者群组(cohort)中测试时具有不同的作用模式和疾病结果差异·的几种内分泌药物是可用的。他莫昔芬是过去三十年中内分泌治疗的主要药物。大量的临床试验表明，他莫昔芬显著地降低了肿瘤复发的风险。另一种治疗选择基于属于新的一类内分泌药物的芳香酶抑制剂。不同于作为雌激素结合的竞争性抑制剂的他莫昔芬，芳香酶抑制剂阻断了雌激素本身的产生，从而降低了对雌激素受体阳性肿瘤细胞的生长刺激。然而，有些患者尽管接受了内分泌治疗但会经历复发，尤其是这些患者可能受益于其他治疗药物。在雌激素受体阳性以及雌激素受体阴性的患者中，已经证明使用蒽环类抗生素、紫杉烷类和其他药物的化学治疗可以有效减少疾病的复发。NSABP-20研究在淋巴结阴性雌激素受体阳性患者中比较了单独的他莫昔芬和他莫昔芬加上化学治疗，表明联合治疗要比单独的他莫昔芬更有效。然而，比较了单独的他莫昔芬和他莫昔芬加上化学治疗的IBCSG IX研究却未能表明添加细胞毒性药物有任何显著的益处。最近，已经表明全身施用的抗肿瘤细胞表面上HER2/neu抗原的抗体可以使过表达Her2neu的肿瘤患者的复发风险降低数倍。然而，大部分(即使不是所有的)不同药物治疗都有许多潜在的副作用，可能会严重影响患者的生活质量(Shapiro和Recht, 2001 ；Ganz等人,2002)。这使得必须在对个体患者进行认真的风险评估的基础上选择治疗策略以避免过度治疗以及不足的治疗。由于化学治疗的益处在以缺乏HER2/neu和雌激素受体表达为特征的HER2/neu阳性肿瘤(基底型)中比在HER2/neu阴性和雌激素受体阳性肿瘤(管腔型)中相对较大，最具有挑战性的治疗决定涉及管腔型肿瘤，针对管腔型肿瘤的典型临床因素，比如分级、肿瘤大小或淋巴结累及，不能对是否采用化学治疗这一问题给出明确的答案。已经开发了较新的分子工具，如21基因分析、基因组等级指数分析和其他工具，来解决这个医疗需求。治疗指南通常由本领域知名的专家开发。在欧洲，圣加仑指南(St Gallenguidelines)从2009年开始向HER2阳性乳腺癌患者以及HER2阴性和ER阴性疾病患者推荐化学治疗。在HER2阴性和ER阳性疾病患者中存在关于化学治疗有效性的不确定性。为了对个体做出平衡的治疗决定，用癌症复发的可能性作为最有用的标准。诸如淋巴结状态、肿瘤分级、肿瘤大小等临床标准是有帮助的，因为它们提供关于复发风险的信息。最近，已经表明多基因分析比标准临床风险因素提供更好的或额外的信息。普遍认为，增殖标记似乎提供主要的预后信息。这些预测器(predictor)的突出的例子是来自Agendia的Mammaprint检测、来自Veridex的复发评分和Jules Bordet研究所开发并授权给Ipsogen的基因组等级指数。所有这些分析都是基于对至少70个基因的表达水平的测定，并且所有这些都已经针对未被福尔马林固定和石蜡包埋严重降解、但从新鲜组织中分离的RNA(在RNALaterTM中运输)进行了开发。另一种突出的多基因分析是Genomic Health Inc的复发评分检测。该检测在从福尔马林固定的、石蜡包埋的组织样品中提取RNA后测定16个癌症相关基因和5个参考基因的表达水平。然而，在最重要的临床风险组中，即那些基于标准临床参数具有中等复发风险的乳腺癌患者中，现有的工具苦于缺乏临床有效性和实用性。因此，需要更好的工具来根据患者的预后优化治疗决定。针对避免化学治疗的临床应用，需要具有高灵敏度和高阴性预测值的检测，以便不会发生对患者的治疗不足从而导致最终发生术后远端转移。关于在对辅助性治疗作出临床决定中有用的材料和方法的持续需求，本专利技术满足了对基于容易获得的 临床和实验数据进行乳腺癌预后的先进方法的需求。定义除非另有定义，本文所用的技术和科学术语具有与本专利技术所属领域中的普通技术人员所通常理解的相同的含义。术语“癌症”不限于任何阶段、等级、组织形态学特征、攻击性或累及组织的恶性肿瘤或细胞聚集。本文中所用的术语疾病的“预测结果”意在包括对经历了给定治疗的患者的结果的预测和未经治疗的患者的预后。术语“预测结果”尤其可涉及患者发生转移、局部复发或者死亡的风险。本文所用的术语“预测”涉及在用给定疗法对肿瘤进行治疗的情况下，对肿瘤恶性程度的个别评估，或者患者的预期生存率(0AS，总生存率，或DFS，无病生存率)。与之相反，术语“预后”涉及在未对肿瘤进行治疗的情况下，对肿瘤恶性程度的个别评估，或者患者的预期生存率(0AS，总生存率，或DFS，无病生存率)。在本专利技术的含义中，“结果”是在疾病过程中所达到的定义的状况。这种疾病结果可以是，例如临床状况，如“疾病复发”、“转移发展”、“淋巴结转移发展”、“远端转移发展”、“存活”、“死亡”、“肿瘤缓解率”、疾病分期或等级等。“风险”可以理解为与受试者或患者发展或达到某一疾病结果的概率有关的数值。在本专利技术的上下文中，术语“风险”并不带有任何关于患者健康的积极或消极的暗示，而仅指给定状况的发生或发展的概率或可能性。术语“临床数据”涉及关于患者的健康状态的全部可得到的数据和信息，包括但不限于年龄、性别、体重、绝经/激素状态、疾病发生学数据、既往病史数据、通过体外诊断方法如组织病理学、血液或尿液检验获得的数据、通过成像方法如X-射线、计算机断层扫描、MRI、PET、spect、超声波获得的数据、电生理学数据、遗传分析、基因表达分析、活组织检查评估、术中发现。术语“淋巴结阳性”、“诊断为淋巴结阳性”、“结累及”或“淋巴结累及”是指患者以前被诊断为淋巴结转移。它应包括两种引流淋巴结近淋巴结和远端淋巴结转移。这种以前的诊断本身并不构成本专利技术方法的一部分。相反，它是选择其样品可以用于本专利技术的一个实施方案的患者的先决条件。这种以前的诊断可能已经通过本领域中已知的任何合适的方法实现，所述方法包括但不限于淋巴结切除和病理学分析、活检分析、指示转移的生物标记的体外分析、成像方法(例如，计算机断层扫描、X-射线、磁共振成像、超声波)和术中发现。在本专利技术的上下文中，“生物样品”是来自于生物有机体或与之有过接触的样品。生物样品的例子有细胞、组织、体液、洗出液、涂片样品、活检标本、血液、尿液、唾液、痰、血浆、血清、细胞培养上清液等等。“肿瘤样品”是含有肿瘤细胞的生物样品，不论是完整的还是降解的。样品可以是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马瑞克·达特曼，因克·赛宾·费德，马蒂亚斯·格尔曼，圭多·亨宁，卡斯滕·韦伯，克里斯蒂安·冯托尔讷，拉尔夫·克罗嫩维特，克里斯托夫·佩特里，
申请(专利权)人：斯维丹诊断有限责任公司，
类型：
国别省市：
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