本发明专利技术涉及用于向动物局部给药的药物组合物，其中所述药物组合物包含螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐。这些药物组合物用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或疾病状态。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于向哺乳动物、优选向人类局部给药的药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，所述化合物为钠通道阻滞齐U，优选为神经元电压门控钠通道拮抗剂。特别地，本专利技术涉及用于治疗通过抑制钠通道、优选神经元电压门控钠通道而改善的疾病或疾病状态的药物组合物，所述疾病或疾病状态例如疼痛，优选例如疱疹后神经痛(PHN)、骨关节炎和持续性术后疼痛。然而，作为本专利技术的一部分，与疼痛无关的其他神经病学病症可以同样被治疗，例如改善肌强直和多发性硬化的症状。_2]
技术介绍
通过抑制(“阻滞”)钠通道，尤其是神经元电压门控钠通道改善的疾病或疾病 状态包括急性和慢性疼痛，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。持续性(慢性)神经性疼痛发生在大量临床疾病状态中，包括疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、痛性糖尿病神经病变(PDN)、腰痛、术后疼痛、化疗相关的和HIV感染。慢性神经性疼痛患病率的估计量在地理学范围内呈现出极大地不同，从美国约11%的人口至下述估计量，即20%的全欧洲成人都患有中度至严重的慢性疼痛(参见，例如Hall, G. C.等人，“Primary Care Incidence andTreatment of Four Neuropathic Pain Conditions: A Descriptive Study, 2002-2005 (四种神经性疼痛疾病状态的主要护理发生率和治疗流行病学研究，2002-2005)” BMC Fam.Pract. (2008) ; Vol. 9, No. 26;和 Hardt, J.等人，“Prevalence of Chronic Pain in aRepresentative Sample in the United States (美国的代表性样本中慢性疼痛的患病率)’Tain Medicine (2008), Vol. 9, No. 7, pp. 803-812)。在美国，最常见的慢性神经性疼痛疾病状态PHN和PDN被认为分别影响I百万至3百万人口(参见例如Dworkin，R. H.等人，“Advances in Neuropathic Pain Diagnosis, Mechanism, and TreatmentRecommendations (神经性疼痛诊断、机理和治疗建议的进展)” Arch. Neurol.(2003)，Vol. 60，pp. 1524-1534)。许多药理学作用剂可用于治疗神经性疼痛，包括三环抗抑郁剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如加巴喷丁和普瑞巴林)、局部麻醉剂和阿片类药剂(例如吗啡)。然而，这些治疗在慢性情况下提供了次佳效力和/或具有不可接受的副作用，在仅约50%的患者中报道了神经性疼痛的充足改善(参见例如，Moulin, D. E., “TheClinical Management of Neuropathic Pain (神经性疼痛的临床管理)’Tain Res. Manag.(2006)，Vol. 11(增刊A)，pp. 30A-36A)。频繁地，具有三环抗抑郁剂、抗惊厥剂和局部麻醉剂的多药物治疗是改善神经性疼痛所必须的。LKlodemW:1贴剂(5%利多卡因)属于局部(local)和局部(topical)麻醉药物类并且被认证用于治疗PHN。然而，尽管利多卡因可以具有局部作用，但其被全身吸收并且当局部给予时必须非常小心地使用，因为给予过大的表面积能够导致严重的全身毒性和死亡。Voltaren'贫(双氯芬酸钠凝胶)是局部制剂中的非甾体类抗炎剂(NSAID)。其是用于骨关节炎患者的市售治疗选择。尽管NSAID局部使用的胃肠副作用的风险比NSAID口服使用更低，但这些严重的副作用保留了对局部双氯芬酸的担忧。此外，对于长期局部双氯芬酸，目前在某些患者中已经报道了有意义的肝酶升高，迫使在这种患者人群中进行肝中毒的常规监测(参见FDA网站，Medffatch, 2009; Volteren凝胶(双氯芬酸钠)1%局部凝胶;Safety Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation andResearch—September 2009 (FDA药物评价和研究中心认证的安全性标志变化，2009年9月))。已知神经元电压门控钠通道(Na/ s)调节疼痛信号的传送。例如，主要在外周神经系统的感觉神经元中表达并通过神经损伤和炎症二者上调的NavL 7的功能失活突变导致已知为先天性痛觉丧失的人类疾病状态，其特征为不能感知疼痛(参见例如，Goldberg, Y. P.等人，Clin. Genet. (2007)，Vol. 71，No. 4，pp. 311-119)。利多卡因和其他局部麻醉剂主要通过抑制Nav’ s而发挥作用。PCT公开的第WO 06/110917号专利申请涉及螺-羟吲哚化合物，其公开可作为钠通道阻滞剂。这些化合物特别抑制通过钠通道的钠离子流。因此，该化合物被认为是钠通道阻滞剂并因此可用于治疗哺乳动物、优选人类的疾病和疾病状态，其是异常电压依赖性钠通道生物活性的结果，或者可以通过调节钠通道的生物活性而改善。因此，现在亟需用于治疗疼痛的局部药物组合物，其包含为钠通道阻滞剂、优选为神经元电压门控钠通道拮抗剂的化合物，所述局部药物组合物具有化合物的最小全身暴露并且对化合物向皮肤的长期应用而言为美容和药物上可接受的(即，无刺激性、无刺痛性和无致敏性)。专利技术概述本专利技术涉及药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，或其药物可接受的盐。特别地，本专利技术涉及药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的为钠通道阻滞剂的螺-羟吲哚化合物。这样的药物组合物可用于治疗和/或预防通过钠通道介导的疾病或疾病状态，并且向有需要的哺乳动物、优选人类局部给药，同时具有最小的螺-羟吲哚化合物的全身暴露。因此，在一方面，本专利技术涉及用于向哺乳动物局部给药的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的具有下式的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐 CChO在另一方面，本专利技术提供了治疗哺乳动物、优选人类的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本专利技术药物组合物。在另一方面，本专利技术提供了治疗或改善疾病、疾病状态或病症的严重性的方法，其中所述疾病、疾病状态或病症涉及选自NavL I、NavL 2、NavL 3、NavL 4、NavL 5、NavL 6、NavL 7、NavL 8或NavL 9的一种或多种神经元电压门控钠通道的激活或过度活性，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本专利技术药物组合物。在另一方面，本专利技术提供了治疗一系列钠通道介导的疾病或疾病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自但不限于，与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛(PHN)、家族性红斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠疼痛、急性疼痛(e本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：康拉德·斯图尔特·温特斯，杨美东，陈海刚，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：
国别省市：
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