从自组装涂层局部递送药物制造技术

本发明专利技术涉及低聚氟化的涂层以及它们在药物递送中的用途。这些低聚氟化的涂层是包括式（XVII）的组合物。这些涂层用于将生物活性剂递送到哺乳动物组织中的组织表面上的方法中。通过使该表面与包括一种低聚氟化低聚物和一种生物活性剂的涂层相接触来发生该方法，其中该涂层位于该组织表面上并且将该生物活性剂释放到该组织表面上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的引用本申请要求于2009年12月18日提交的美国临时申请号61/287,862的权益，通过引用将其结合在此。
本专利技术涉及氟化低聚物和治疗剂聚结成的自组装涂层以及配制品，以及它们在药物递送中的用途。
技术介绍
使用可植入设备例如药物洗脱支架（DES）已经实现了局部治疗性递送，包括控制组织增殖或生长进入血管开放通道中的治疗。然而，这些设备是不完善的并且可能导致频繁的副作用。残留外来物质的存在可能引起损害性炎症反应并且诱发聚结。可以使用多种技术来改性可植入设备的表面用来改善生物相容性以及血栓耐受性以及赋予与该设备材料不同的特性，例如，耐感染性（即，通过递送生物活性剂）、辐射不透过性、导电性等。在DES领域，这些技术获得了有限的成功。暂时性医学设备，即在体内停留非常短的时间期间（插入以及取出）的设备还可以用作局部治疗性递送运载体（载体）。与永久性可植入型医学设备相比较，使用暂时性医学设备（例如，气囊导管、导丝、注射器针头、或探针）会是更有利的，因为不存在长期生物相容性问题。由于与DES相关联的问题，使用药物洗脱气囊（DEB）导管来将抗再狭窄药物（例如紫杉酚）局部地递送到动脉病部位处的构思现在已经被视为提供替代治疗的机会，该替代治疗避开了与DES相关的许多顾虑。当充气时，当与腔管（管腔，lumen）壁接触限定时间时，该DEB导管可以有效地递送治疗量的药物。自2006年以来DEB导管途径已经成为数种临床试验的主题。然而，由于针对这些药物的载体分子的固有限制，许多这些试验的结果，包括由相同公司用略微重新配制的材料重复的几种，获得了有限的成功。一般性策略是用确定的染料剂或具有确定的调节历史的药物乳化材料涂覆气囊导管（参见美国专利公开号20060020243）。结果是在管腔内递送期间在到气囊上保留方面低于最佳性能（例如，甚至在到达目标组织之前可能损失90%的药物，其中一些吸收到气囊中，并且<6%的被转移到患病组织）（参见Axel De Labriolle等人，Catheterization and Cardiovascular Interventions73:643(2009)）。这些结果证明对于通过将药物高效地并且优选地转移到局部组织中来解决药物保留限制的合成模块途径存在需要。为了解决这些限制，需要将载体分子设计成当到达靶部位的气囊时通过降低载体系统局部递送而具有低血液活化作用。
技术实现思路
本专利技术的方法以及组合物特征是分支的低聚体（寡聚体）化合物（例如，氟化的涂层以及配制品），以及它们在药物递送方面的用途。在第一方面中，本专利技术特征是一种下式的组合物：其中M和n两者都是0，或m和n两者都是1；每个A和A2是具有50-3500Da之间分子量的三官能单体；每个L和LA独立地是接头；每个RX1A、RX1B、RX2A、以及RX2B独立地是具有200-3,500Da之间分子量的水不溶链段（不溶于水的区段，water insoluble segment）；并且RY1是具有200-3,500Da之间分子量的未卤化的有机链段；并且当m和n两者都是1时，每个RZ1和RZ2独立地是具有50-3,500Da之间分子量的双官能水不溶链段，或当m和n两者都是0时，每个RZ1和RZ2独立地是具有200-3,500Da之间分子量的水不溶链段。在一些实施方案中，该组合物具有下式其中A是具有50-3500Da之间分子量的三官能单体；每个L独立地是接头；RZ1和RZ2各自独立地是具有200-3,500Da之间分子量的水不溶链段（例如，有机卤化物链段）；并且RY1是具有100-3,500Da之间分子量的未卤化的有机链段。在一些实施方案中，A是具有50-1000Da之间分子量的三官能单体；每个L独立地是接头；RZ1和RZ2各自独立地是水不溶链段，例如具有200-3,500Da之间分子量的有机卤化物链段；并且RY1是具有100-3,500Da之间分子量的未卤化的有机链段。在其他实施方案中，该组合物是通过下式（XV-B）说明的：在其他实施方案中，该组合物具有下式其中每个A和A2是具有50-3500Da之间分子量的三官能单体；每个L和LA独立地是接头；每个RX1A、RX1B、RX2A、以及RX2B各自独立地是具有200-3,500Da之间分子量的水不溶链段；并且RY1是具有100-3,500Da之间分子量的未卤化的有机链段，并且每个RZ1独立地是具有100-3,500Da之间分子量的双官能水不溶链段。在一些实施方案中，RZ1是氟化的二醇。本领域技术人员应当理解的是可以增加这些R-样分支用来进一步产生分支。同样地，本领域技术人员应当理解的是，如果希望的话RY1部分还可以具有分支的链段。在一些实施方案中，A包括三元醇。在其他实施方案中，A包括甘油、三羟甲基丙烷（TMP）、三羟甲基乙烷（TME）、苯均三酸（TMA）、或三(羟乙基)异氰尿酸酯（THEIC）。在上式的任何一个中，RY1可以是分支的或未分支的。在某些实施方案中，RY1是直链或支链的聚乙二醇、两性离子（包括两性离子表面活性剂部分，例如，烷基甜菜碱类，例如烷基氨丙基甜菜碱、磺基甜菜碱以及烷基磺酸甜菜碱（alkyl sultaines）、烷基醚羟基丙基磺酸甜菜碱（alkyl ether hydroxyl propyl sultaines）、以及烷基氨丙基羟基磺酸甜菜碱（alkylamidopropylhydroxy sultaines））、或聚乙烯吡咯烷酮。在其他实施方案中，RZ1和RZ2各自独立地是聚氟有机基团、聚硅氧烷基团、或聚烯烃基团，或其中每个RX1A、RX1B、RX2A、RX2B各自独立地是聚氟有机基团、聚硅氧烷基团、或聚烯烃基团。在又一其他实施方案中，RZ1和RZ2各自独立地是硅酮基团，或其中每个RX1A、RX1B、RX2A、RX2B各自独立地是硅酮基团。在其他实施方案中，该组合物是通过下式说明的，其中FT是聚氟有机基团；L是接头；X1是H、CH3、或CH2CH3；X2是H、CH3、或CH2CH3；并且n是从5至50的整数。在此所描述的实施方案的任何一个中，该接头是通过式（XVI）说明的：G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R10)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)pG2    （XVI）其中G1是在所述聚氟有机基团与所述接头本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.18 US 61/287,8621.一种式（XV）的组合物：
其中
m和n两者都是0，或m和n两者都是1；
每个A和A2是具有50-3,500Da之间分子量的三官能单体；
每个L和LA独立地是接头；
每个RX1A、RX1B、RX2A、以及RX2B独立地是具有200-3,500Da
之间分子量的水不溶链段；并且
RY1是具有100-3,500Da之间分子量的未卤化的有机链段；并
且
当m和n两者都是1时，每个RZ1和RZ2独立地是具有50-3500
Da之间分子量的双官能水不溶链段；或
当m和n两者都是0时，每个RZ1和RZ2独立地是具有200-3,500
Da之间分子量的水不溶链段。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是通过下式（XV-A）
说明的
A是具有50-3500Da之间分子量的三官能单体；
每个L独立地是接头；
RX1和RX2各自独立地是具有200-3,500Da之间分子量的有机
卤化物链段；并且
RY1是具有100-3,500Da之间分子量的未卤化有机链段。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是通过下式（XV-B）
说明的：
其中
每个A和A2是具有50-3500Da之间分子量的三官能单体；
每个L和LA独立地是接头；
每个RX1A、RX1B、RX2A、和RX2B各自独立地是具有200-3,500Da
之间分子量的水不溶链段；并且
RY1是具有100-3,500Da之间分子量的未卤化的有机链段；并
且
每个RZ1独立地是具有50-3500Da之间分子量的双官能水不溶
链段。
4.如权利要求3所述的组合物，其中RZ1是氟化的二醇。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中A包括三醇。
6.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中A包括甘油、三羟甲
基丙烷（TMP）、三羟甲基乙烷（TME）、苯均三酸（TMA）、或三(羟
乙基)异氰尿酸酯（THEIC）。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中RY1是直链或支链的
聚乙二醇、两性离子、或聚乙烯吡咯烷酮。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中RZ1和RZ2各自独立地
是聚氟有机基团，或其中每个RX1A、RX1B、RX2A、RX2B各自独立地
是聚氟有机基团。
9.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中RZ1和RZ2各自独立地
是聚硅氧烷基团，或其中每个RX1A、RX1B、RX2A、RX2B各自独立地
是聚硅氧烷基团。
10.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中RZ1和RZ2各自独立地
是聚烯烃基团，或其中每个RX1A、RX1B、RX2A、RX2B各自独立地是
聚烯烃基团。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是通过下式说明的，
其中
FT是聚氟有机基团；
L是接头；
X1是H、CH3、或CH2CH3；
X2是H、CH3、或CH2CH3；并且
N是从5至50的整数。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述接头是通过式
（XVI）说明的：
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R10)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p–G2    （XVI）
其中
G1是在所述聚氟有机基团与所述接头之间的一个键；
G2是在所述接头与氧原子之间的一个键；
Z1、Z2、Z3、和Z4各自独立地选自O、S、以及NR11；
R11是氢或C1-10烷基基团；
Y1和Y2各自独立地选自羰基、硫代羰基、磺酰基、或磷酰基；
o、p、s、t、u、以及v各自独立地是0或1；并且
R10是取代或未取代的C1-10烷基、具有1至10个原子的杂烷基、
C2-10烯烃、C2-10炔烃、C5-10芳基、3至10个原子的环系统、
-(CH2CH2O)qCH2CH2-其中q是1至10的整数、或将
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-连接到-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2上的化学键。
13.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物是通过式（XVII）说明
的：
其中
FT是聚氟有机基团；
L2是取代或未取代的C1-10烷基、1至10个原子的杂烷基、C2-10烯烃、C2-10炔烃、C5-10芳基、3至10个原子的环系统、
-(CH2CH2O)qCH2CH2-，其中q是1至10的整数；
X1是H、CH3、或CH2CH3；
X2是H、CH3、或CH2CH3；并且
n是从5至50的整数。
14.如权利要求8或11-13中任一项所述的组合物，其中所述聚氟有机
基团是具有100-1,500Da之间分子量的聚氟烷基。
15.如权利要求8或11-13中任一项所述的组合物，其中所述聚氟有机
基团是通式CF3(CF2)rCH2CH2–或CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其
中r是从2至20的整数，χ是从1至10的整数，并且s是从1至20
的整数。
16.如权利要求8或11-13中任一项所述的组合物，其中所述聚氟有机
基团是通式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-
的基团，其中m是0、1、2或3；χ是在1-10之间的整数；r是在
2-20之间的整数；并且s是在1-20之间的整数。
17.如权利要求8或11-13中任一项所述的组合物，其中所述聚氟有机
基团是选自(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、
(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、以及(CF3)(CF2)2CH2O-、
1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇、1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇、1H,1H,5H-
全氟-1-戊醇、以及1H,1H,全氟-1-丁醇、以及它们的混合物。
18.一种组合物，包括以下的混合物：（i）如权利要求1-17中任一项所
述的组合物；以及（ii）药物。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述药物是疏水性药物。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述疏水性药物是选自抗增殖剂
类以及雷帕霉素大环内酯类。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述疏水性药物是选自以下的抗
增殖剂：甲氨蝶呤、三甲曲沙、吉西他滨、长春碱、长春新碱、依
托泊甙、替尼泊甙、托泊替坎、伊立替康、喜树碱、9-氨基喜树碱、
紫杉酚、多西紫杉醇、柔红霉素、多柔比星、更生霉素、伊达比星、
博来霉素、以及他莫昔芬。
22.如权利要求20所述的组合物，其中所述疏水性药物是选自雷帕霉
素、CCI-779、依维莫司、以及ABT-578的雷帕霉素大环内酯。
23.如权利要求20所述的组合物，其中所述疏水性药物是紫杉酚。
24.如权利要求18-23中任一项所述的组合物，其中（i）：（ii）是处于
20:1至1:20的比率。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，进一步包括水。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述组合物是水性分散体。
27.如权利要求26所述的组合物，其中该水性分散体是单相或二相分散
体。
28.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中该组合物是固体分散
体。
29.如权利要求1-28中任一项所述的组合物，适合于全身注射。
30.如权利要求1-29中任一项所述的组合物，以液体、片剂、胶囊、粉
剂、注射剂、以及栓剂的形式。
31.如权利要求1-30中任一项所述的组合物，其中增加了疏水性药物的
溶解度。
32.一种将生物活性剂递送到哺乳动物组织的组织表面上的方法，所述
方法包括使所述表面与包括（i）低聚氟化低聚物和（ii）生物活性
剂的自组装涂层相接触，其中在所述接触之后不存在植入的医学设
备下所述自组装涂层位于所述组织表面上并且将所述生物活性剂释
放到所述组织表面上。
33.一种将生物活性剂递送到哺乳动物组织中组织表面上的方法，所述
方法包括使所述表面与涂覆有自组装涂层的暂时性医学设备相接
触，所述自组装涂层包括（i）低聚氟化低聚物以及（ii）生物活性
剂，其中所述暂时性医学设备，当所述接触时，将所述生物活性剂
释放到所述组织表面上。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述暂时性医学设备能够破坏所述
自组装涂层，并且当所述破坏时，将所述生物活性剂释放到所述组
织表面上。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述暂时性医学设备是可变形的暂
时性医学设备，当部署成变形构型时，所述暂时性医学设备机械地
破坏所述自组装涂层并且将所述生物活性剂释放到所述组织表面
上。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述暂时性医学设备配置成将能量
源引导到所述自组装涂层上用来响应于所述能量以破坏所述自组装
涂层。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述能量是超声能、热能、电磁能、
或振动能。
38.如权利要求32-37中任一项所述的方法，其中通过用所述自组装涂
层固体沉积、喷涂、印刷、或浸涂所述暂时性医学设备来将所述自
组装涂层施加到所述暂时性医学设备的表面上。
39.如权利要求38所述的方法，其中以两步法将所述自组装涂层施加到
所述设备的表面上；该设备首先用低聚氟化低聚物涂覆，其次用生
物活性剂涂覆。
40.如权利要求32-37中任一项所述的方法，其中该自组装涂层的低聚
氟化低聚物在所述暂时性医学设备上形成自组装层。
41.如权利要求32-37中任一项所述的方法，其中所述涂层具有从0.01
至250微米的厚度。
42.如权利要求32-37中任一项所述的方法，其中从5%至55%（w/w）
的所述生物活性剂从所述暂时性医学设备递送到所述哺乳动物组织
中。
43.如权利要求32-37中任一项所述的方法，其中所述组织表面是在血
管中，所述自组装涂层涂覆暂时性医学设备的表面，并且在递送到
所述组织表面上之前，从25%至85%（w/w）的所述生物活性剂保
留在所述医学设备上。
44.如权利要求32-37中任一项所述的方法，其中所述暂时性医学设备
自身折叠...

【专利技术属性】
技术研发人员：露茜塔·埃斯范德，J·保罗·桑泰尔，西尔维娅·贾亚迪，贝尔纳黛特·伊拉干，
申请(专利权)人：界面生物公司，
类型：
国别省市：