【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于将药物递送至血管壁的组合物和方法相关申请这是专利合作条约申请，其基于在2018年5月22日提交的美国临时申请号62/674,998的优先权要求35U.S.C.§119的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。专利技术背景本专利技术的特征在于球囊涂层及其在将药物递送至血管壁中的用途。开发用于递送紫杉醇的涂布的球囊导管呈现许多技术挑战，包括在将紫杉醇递送至目标位点的过程中可能出现的紫杉醇的转运相关的损失的问题。本领域认识到，药物涂布的球囊技术成功的主要设计挑战是开发具有足够稳健性质的涂层系统，以在装置通过血管系统的转运期间将药剂物理地保留在球囊的表面上，但仍允许其在球囊充气期间快速、均匀、有效且定向(即，具有有限的下游分布)转移到血管壁(Gray和Granada,Circulation,121:2672-2680(2010))。在涂布的球囊导管从进入点进入血管至到达当球囊膨胀至使血管壁与紫杉醇涂层接触的地点和时间的位点的过程期间，可能发生紫杉醇的转运相关的损失。紫杉醇的转运相关的损失是不期望的，原因有两个：(i)在目标位...
【技术保护点】
1.涂层，其包含：/n(i)3%-35% (w/w)的式(I)的化合物/nF
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180522 US 62/674,9981.涂层，其包含：
(i)3%-35%(w/w)的式(I)的化合物
FT-[B-(oligo)]n-B-FT(I)，
其中B是由六亚甲基二异氰酸酯形成的硬链段，oligo是包括聚氧亚丁基的低聚链段，FT是多氟有机基团，并且n是1-10的整数；和
(ii)70%-97%(w/w)的结晶紫杉醇二水合物。
2.权利要求1所述的涂层，其中所述涂层包含(i)15%-25%(w/w)的式(I)的化合物和(ii)75%-85%(w/w)的结晶紫杉醇二水合物。
3.权利要求1或2所述的涂层，其中所述聚氧亚丁基的分子量为约800Da至3,000Da。
4.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是分子量在100-1,500Da之间的多氟烷基。
5.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是通式CF3(CF2)rCH2CH2-或CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中r是2-20的整数，χ是1-10的整数，并且s是1-20的整数。
6.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团是通式CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-的基团，其中m是0、1、2或3，χ是1-10的整数，r是2-20的整数，并且s是1-20的整数。
7.权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中所述多氟有机基团选自(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-、1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇、1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇、1H,1H,5H-全氟-1-戊醇和1H,1H-全氟-1-丁醇及其混合物。
8.权利要求1-7中任一项所述的涂层，其中所述涂层是在球囊导管的至少一部分上的涂层。
9.权利要求8所述的涂层，其中所述球囊导管包含用于将超声能递送至血管壁的碎石术电极。
10.权利要求1-9中任一项所述的涂层，其中所述涂层的厚度为0.01-250微米。
11.权利要求1-10中任一项所述的涂层，其中所述涂层包含1.0µg/mm2-6.0µg/mm2浓度的紫杉醇。
12.权利要求1-11中任一项所述的涂层，其中所述涂层具有以下性质中的任何一种或多种：(a)玻璃化转变为-80℃至90℃；(b)粘性为1.0-200g；(c)粘度为0.04-130cps；或(d)表面的接触角滞后为20-120°。
13.权利要求1-12中任一项所述的涂层，其中所述涂层通过包括以下步骤的方法形成：(x)将式(I)的化合物和紫杉醇溶解在有机溶剂和水的混合物中以形成溶液，(y)在表面上沉积所述溶液，和(z)干燥所述表面以形成所述涂层。
14.权利要求13所述的涂层，其中通过用所述溶液固体沉积、喷涂、滴涂和刮涂、印刷或浸涂所述表面，将所述涂层施加到所述表面。
15.权利要求12或13所述的涂层，其中所述有机溶剂包含四氢呋喃、乙醇、丙酮、庚烷、己烷、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇或其混合物。
16.权利要求13-15中任一项所述的涂层，其中所述溶液包含0%-20%(w/w)的水。
17.球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包含权利要求1-16中任一项所述的涂层。
18.权利要求17所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含能量产生元件。
19.权利要求17所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含产生超声能、热能、电磁能、机械能或振动能的元件。
20.权利要求19所述的球囊导管，其中所述球囊导管包含超声产生元件。
21.权利要求20所述的球囊导管，其中所述超声产生元件是碎石术电极。
22.向哺乳动物的血管表面递送紫杉醇的方法，所述方法包括使所述血管表面与权利要求1-16中任一项所述的涂层接触。
23.在需要其的哺乳动物中抑制患病血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：
(i)提供球囊导管，其中所述球囊导管的表面的至少一部分包含权利要求1-16中任一项所述的涂层；
(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；和
(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
24.权利要求23所述的方法，其中当在水中膨胀1分钟时所述球囊产生累积计数少于1,500个直径大于25μm的颗粒。
25.权利要求23或24所述的方法，其中在猪模型中，在递送至所述血管壁之前，75%-95%(w/w)的紫杉醇保留在所述球囊导管上。
26.权利要求23-25中任一项所述的方法，其中在猪模型中，在刚刚递送至所述血管壁之后，45%-65%(w/w)的紫杉醇保留在所述球囊导管上。
27.权利要求23-26中任一项所述的方法，所述方法进一步包括
(iv)在步骤(iii)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；
(v)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第二位点；和
(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
28.权利要求27所述的方法，所述方法进一步包括
(vii)在步骤(vi)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，收缩所述球囊的尺寸；
(viii)将所述球囊移动至所述患病血管壁的第三位点；和
(ix)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第三位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁。
29.在需要其的哺乳动物中抑制钙化的血管壁的第一位点处的再狭窄的方法，所述方法包括：
(i)提供包含一个或多个碎石术电极的碎石术球囊导管，其中所述碎石术球囊导管的表面的至少一部分包含涂层，所述涂层包含以1.0-6.0µg/mm2的浓度分散在亲脂性载体中的结晶紫杉醇二水合物；
(ii)将所述球囊导管插入所述哺乳动物的血管中，并将所述球囊导管递送至所述血管壁的所述第一位点；
(iii)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第一位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁的所述第一位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁；
(iv)收缩所述球囊的尺寸；
(v)在步骤(iv)之后并且在从所述血管去除所述球囊导管之前，将所述球囊移动至所述钙化的血管壁的第二位点；和
(vi)使所述球囊膨胀以使所述涂层接触所述第二位点，并将紫杉醇递送至所述血管壁的所述第二位点，并激活所述一个或多个碎石术电极以将超声能递送至所述钙化的血管壁，
其中所述亲脂性载体包含丁酰柠檬酸三己酯或乙酰柠檬酸三丁酯，或者所述涂层是权利要求1-16中任一项所述的涂层。
30.权利要求29所述的方法，其中所述涂层包含50%-95%(w/w)的结晶紫杉醇二水合物和5%-50%(w/w)的丁酰柠檬酸三己酯。
31.权利要求29所述的方法，其中所述涂层包含50%-95%(w/w)的结晶紫杉醇二水合物和5%-50%(w/w)的乙酰柠檬酸三丁酯。
32.权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述血管是冠状血管、髂血管或外周血管。
33.权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述方法作为外科手术的一部分进行，所述外科手术选自经皮经腔血管成形术、冠状血管成形术、神经血管血管成形术、用于AV瘘和AV移植物的球囊血管成形术或球囊主动脉瓣成形术。
34.权利要求22-31中任一项所述的方法，其中进行所述方法以抑制在动静脉交接位点处的再狭窄。
35.涂层，其包含：
(i)3%-35%(w/w)的式(I)的化合物
FT-[B-(oligo)]n-B-FT(I)，
其中B是由六亚甲基二异氰酸酯形成的硬链段，oligo是包括聚氧亚丁基的低聚链段，FT是多氟有机基团，并且n是1-10的整数；和
(ii)70%-97%(w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯。
36.权利要求35所述的涂层，其中所述涂层包含(i)5%-25%(w/w)的式(I)的化合物和(ii)75%-95%(w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯。
37.权利要求35所述的涂层，其中所述涂层包含(i)15%-25%(w/w)的式(I)的化合物和(ii)75%-85%(w/w)的结晶雷帕霉素大环内酯。
38.权利要求35-37中任一项所述的涂层，其中所述聚氧亚丁基的...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·伊拉根，Y·王，G·里奇斯，B·杨，W·A·奈马克，
申请(专利权)人：界面生物公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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