辐射防护剂化合物及方法技术

本发明专利技术涉及新颖的化合物，其制备工艺及其在保护生物材料免受辐射损伤方面的用途(辐射防护)。本发明专利技术的优选化合物是如下的式(II)的化合物和其药学上可接受的衍生物：其中W表示-N(R1R2)(其中R1和R2不都是氢且其中它们可共同形成5、6或7元环结构)、-NHN(R1R2)、-NHR3N(R1R2)、-NHR3OR2、-N(R3)R3OR2、-N(R1)R3OR3OR3、-OR3NR1R2、-OR3，或者W表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其每一种可被C1至C4烷基、C2至C4烯基、-N(CO)N(R1R2)、-N(CO)OR1、-N(CO)OR3OH、-(CO)NR1R2、-R3(CO)NR1R2、-R3OR1、-OR1、-N(R1R2)或-NH-任选地取代；R1和R2是相同或不同的并选自氢、C1至C4烷基或C2至C4烯基；基团或链；Z是相同或不同的并表示N或CH；Z′是相同或不同的并表示N或C；X表示CH、N或NH，其中当X是CH或N时是双键且当X是NH时是单键；X′表示N或NH，其中当X是CH或N时X′是NH，且其中X和X′不同，且另外其中当X′是N时，是双键且当X′是NH时是单键；Q表示H、烷氧基、-NR1R2、F或Cl；当Z′是N时Q1不存在且当Z′是C时，Q1表示H、烷氧基、-NR1R2、F或Cl；A表示具有位于邻位的杂环N或O的五至十元单环或多环结构，所述环包括任选的双键、取代和/或其他杂原子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及新颖的化合物，其制备工艺及其在保护生物材料免受辐射损害方面的用途(辐射防护)。在诊断和治疗放射学中，特别是在癌症放射治疗中，辐射防护剂可用来保护某些正常组织或结构免受辐射损害。辐射防护剂还具有减少辐射在民用和军事的非医疗场景中的影响的用途。本发明具体涉及衍生自双苯并咪唑骨架的新颖的化合物，其特征是在可被认为是分子的“右手侧”具有五至十元单环或多环的结构，且杂环N或O位于邻位。本专利技术的化合物相对于已知的辐射防护剂化合物，可显示出降低的细胞毒性和/或提高的辐射防护剂活性。专利技术背景通常接受DNA是电离辐射的细胞毒性作用中关键性的靶。存在大量的证据支持这种观点：DNA双链(ds)的断裂是特别重要的。DNA分子中的直接电离(直接作用)和由水的辐解产物介导的间接作用导致DNA损伤。DNA的脱氧核糖部分上的碳中心自由基被认为是链断裂的重要前兆。电离辐射还引发DNA碱基的破坏。如果细胞DNA损伤的水平是足够的，则辐射的后果是细胞杀死，且因此电离辐射被用作癌症疗法的一种方式。对于被辐射的正常组织，细胞杀死可导致组织和器官功能的暂时性或永久性的损害。这些影响的程度取决于辐射剂量，且如果足够的话，对于生物体可能是致命的。对于人类和其他动物，血细胞生成是最重要的辐射敏感器官/功能，接下来是胃肠粘膜。即使辐射引起的DNA损伤是亚致死的，突变损伤可具有包括致癌作用的严重的长期后果。旨在减少辐射引起的影响的程度的医学策略或对策被广泛描述成辐射防护剂(为了使其有效，通常需要在辐射暴露之前施用)、缓解剂/缓和剂(如果在辐射之后，但在症状出现之前施用的话，其可能是有效的)，和通常在症状出现之后施用的治疗。预防性辐射防护剂的一个亚类是降低初始的辐射引起的DNA损伤的程度的药物，且正是该亚类成为本专利技术的主要焦点。辐射防护剂的商业潜力主要在于两个不同的领域。这些领域中的一个涉及需要保护癌症放射疗法的患者的正常组织，而另一个涉及需要减轻与民用场景有关的未计划的辐射，例如，辐射事故和辐射恐怖攻击，以及军事情况下的辐射的影响。该第二场景还将包括在医疗诊断方法中对电离辐射的计划暴露，在这些诊断方法中辐射防护剂的施用可以减轻与低度或适度的辐射剂量有关的健康风险，而不干扰诊断成像过程。用电离辐射治疗肿瘤(下文称为“癌症放射疗法”)广泛用于癌症疗法中。该治疗的目的是可能通过DNA损伤破坏肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞的生长，同时将对非肿瘤细胞和组织的损伤降至最小。对肿瘤附近的非肿瘤细胞的损伤的可能性限制了可被施用的辐射剂量，这通常又限制了放射疗法对某些肿瘤的有效性。关于脑肿瘤和腹腔内的肿瘤尤其如此。癌症放射疗法是非常重要的公共健康活动。鉴于人群中癌症的发病率和多于50％的癌症患者受益于在其治疗中包括放射疗法的国际评估，多于10％的人群在其一生中可能经历癌症放射疗法。施以用于癌症放射疗法的辐射剂量的首要考虑是评估治疗领域中对辐射最敏感的正常组织/器官的耐受性。该评估，连同与根除肿瘤所需要的预计辐射剂量通常决定了治疗策略是旨在治愈还是缓和。在许多情况下，最大可耐受剂量并不足以根除肿瘤。这种困境体现在治疗比率的概念中，治疗比率表示肿瘤控制的概率对正常组织发病率的比率。提高治疗比率的方法包括：(a)优化辐射对肿瘤的身体靶向；(b)对辐射剂量分次(fractionation)；及(c)使用辐射修饰剂(其包括辐射防护剂和辐射致敏剂二者，其后者可用来增加每单位辐射剂量的细胞杀死水平)。改善辐射的身体递送已对放射疗法的实践产生极大的影响。例如，增加来自几百千伏至现在的兆伏光束的X射线光子的能量使得将最大辐射剂量的区域设置在几厘米的深度处成为可能，而使用较为老式的机器，最大剂量接近皮肤表面。在开发和实施的各个阶段存在几种更精密的“调整”治疗光束的方法。短程治疗(brachytherapy)，使用植入的辐射源而不是外部光束是改善身体的剂量分布的另一种方法。几乎毫无例外地，治疗性外部光束放射疗法包括对辐射剂量分次。常规方案的实例将是以30个2戈瑞部分给予总共60戈瑞。因为细胞具有在多个部分之间修复辐射损伤的能力，所以分次治疗产生比60戈瑞的单一剂量低得多的细胞杀死。然而，因为正常细胞通常比肿瘤细胞具有更强的修复能力，所以分次的“防护(sparing)”效应对正常组织更明显。简而言之，分次提高了治疗比率。对辐射修饰剂例如辐射防护剂和辐射致敏剂的探索集中在乏氧细胞致敏剂例如甲硝唑和米索硝唑。辐射防护剂在临床水平上受到的注意比辐射致敏剂少得多。核时代激起了开发辐射防护剂的极多尝试，20世纪60年代在美国的沃尔特里德陆军研究所合成并测试了多于4000种化合物。除了被称为WR2728(后来被称为氨磷汀(Ethyol)而现在称为阿米福汀)的化合物，未证明这些化合物中的任何一种对于癌症放射疗法是有用的，且甚至WR2728被认为对于施用于军事或工业情况(即，对总的身体辐射的保护)毒性太大。更近一段时间，例如，Metz和同事(Metz等人，Clin CancerRes.10，6411-17，2004)(15)开发了称为TEMPOL的辐射防护化合物，甚至在非常高的浓度下TEMPOL仅表现出有限的功效，及Burdelya和同事(Burdelya等人Science 320，226-30，2008)(16)开发了称为TOLL受体激动剂的化合物，该TOLL受体激动剂受到其须被全身施用的必要性的限制。为提高治疗比率，注意到以上三种方法(a)-(c)之间的相互影响是重要的。改善的身体靶向、分次和辐射修饰剂的组合可将某些放射疗法情形的意图从缓和转为治疗。对于治疗性方案，辐射修饰剂的成功应用将缓和对分次的需要并因此减少总的治疗成本，治疗成本在大的程度上是与每个患者的治疗分次的数目成正比的。辐射防护剂的特别重要的作用已从一种认识中浮现出来：肿瘤细胞在放射疗法期间的加速增殖可严重地损害治疗的有效性。该认识的主要影响如下：(i)开发减少放射疗法治疗的总时间的加速治疗方案。在这些加速方案中，急性反应是一个特别的问题。例如，头颈癌患者的急性口腔粘膜炎表明了对辐射防护剂的明显需要。(ii)这种认识：由正常组织的反应引起的放射疗法治疗的中断将降低肿瘤控制的概率。因此，使用辐射防护剂来阻止毒性引起的治疗中断将是明显有益的。2001年9月11日的事件激起了对许多类型的恐怖攻击场景的脆弱性...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.06 US 61/321,2881.一种式I的辐射防护剂化合物和其药学上可接受的衍生物：
其中X表示N或NH，其中当X是N时是双键且当X是NH时是单键；
X′表示N或NH，其中X和X′不同，且其中当X′是N时，是双
键且当X′是NH时是单键；
Q表示甲氧基或H；
Y表示O、亚甲基、羟甲基或甲氨基；且
A表示任选地取代的2-吡啶基、任选地取代的2-嘧啶基、任选地取
代的2-吡嗪基、任选地取代的3-吡唑基、任选地取代的5-吡唑基、任选
地取代的2-呋喃基、任选地取代的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基
或任选地取代的3-异喹啉基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y表示甲氨基或羟甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中A表示任选地
取代的2-吡啶基。
4.一种式II的辐射防护剂化合物和其药学上可接受的衍生物：
其中W表示-N(R1R2)其中R1和R2不都是氢且其中它们可共同形成5、

\t6或7元环结构；-NHN(R1R2)；-NHR3N(R1R2)；-NHR3OR2；-N(R3)R3OR2；
-N(R1)R3OR3OR3；-OR3NR1R2；-OR3，或者W表示哌啶基、哌嗪基、吗
啉基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其每一种可被C1至C4烷基、C2至C4烯基、-N(CO)N(R1R2)、-N(CO)OR1、-N(CO)OR3OH、
-(CO)NR1R2、-R3(CO)NR1R2、-R3OR1、-OR1、-N(R1R2)或-NH-任选地取
代；
R1和R2是相同或不同的并选自氢、C1至C4烷基或C2至C4烯基；
R3是C1至C4烷基或C2至C4烯基基团或链；
Z是相同或不同的并表示N或CH；
Z′是相同或不同的并表示N或C；
X表示CH、N或NH，其中当X是CH或N时是双键且当X是
NH时是单键；
X′表示N或NH，其中当X是CH或N时，X′是NH且其中X和X′
不同，且另外其中当X′是N时，是双键且当X′是NH时是单键；
Q表示H、烷氧基、-NR1R2、F或Cl；
当Z′是N时Q1不存在且当Z′是C时，Q1表示H、烷氧基、-NR1R2、
F或Cl；
A表示具有位于邻位的杂环N或O的五至十元单环或多环结构，所
述环包括任选的双键、取代和/或其他杂原子。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A表示任选地取代的2-吡啶
基、任选地取代的2-嘧啶基、任选地取代的2-吡嗪基、任选地取代的3-
吡唑基、任选地取代的5-吡唑基、任选地取代的2-呋喃基、任选地取代
的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代的3-异喹啉基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中A中所述的任选地取代是被
氯、氟、C1至C4氟烷基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C1至C4烷氧基、
C1至C4烷氧基烷基、C1至C4烷基氨基、C2至C4二-烷基氨基或C1至C4氨基烷基任选地取代。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中A中所述的任
选地取代是被甲基或甲氧基任选地取代。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中至少一个Q表
示甲氧基。
9.根据权利要求4所述的化合物，选自：
2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
4-甲基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-
基)吡啶
4-氯-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)
吡啶
4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑
-2’-基)吡啶
1-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹
啉
3-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹
啉
3-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吲唑
2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶
3-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
2-(5’-(5”-(4’”-甲基-1’”，4’”-二氮杂环庚烷-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯
并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(4’”-甲氧基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡
啶
2-(4’-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰·弗罗西斯·马丁，乔纳森·怀特，帕维尔·罗巴切夫斯基，大卫·温克勒，科林·斯基恩，塞巴斯蒂安·马尔库乔，
申请(专利权)人：彼得·麦卡勒姆癌症研究所，
类型：
国别省市：