放射增敏剂组合物制造技术

本发明专利技术提供一种缺氧放射增敏剂的口服液体组合物，包括浓度大于5mg/ml的放射增敏剂，以及一种治疗具有缺氧症状的对象的方法，包括向所述对象施用本发明专利技术组合物和放射的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种放射增敏剂组合物以及施用这些组合物的方法。特别地，本专利技术涉及一种缺氧放射增敏剂的口服液体组合物，以及一种口服施用缺氧放射增敏剂的液体组合物的方法。
技术介绍
在许多恶性肿瘤中，癌症细胞会由于它们的快速生长所导致的血管形成较差而出现显著的氧可利用度降低，进而致使瘤内缺氧。瘤内缺氧降低了放射治疗的疗效，因为其降低了缺氧细胞的放射敏感性。据称(Rowinsky EK. Oncology, 1999:13 (105))在无氧条件下， 放射剂量可能需要提高2. 5至3倍以获得与在富氧条件下相同程度的细胞毒性。缺氧是实体瘤的共有特征，并且通常在实体瘤发展成远离功能性血管超过 100-150 μ m 的时候发生(Helmlinger G,等· Nat Med. 1997 3:177-182)。缺氧不仅仅广泛地存在于原发性恶性肿瘤中，而且还存在于转移瘤中。这通常会导致瘤内氧压为0-20mmHg， 与之相比，正常人体组织的瘤内氧压为24-66mmHg (Brizel DM,等Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995,32:1121125)。恶性肿瘤的回顾性研究已经确认低肿瘤氧合作用为放射治疗结果的最强的预后指标(Gatenby RA,等· Int. J Radiat Biol Phys, 1988, 14:831-838;Hockel M 等 Cancer Res, 1996 56:4509-4515;Brizel DM,等 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997，38:285-289)。因此，在这些情况下，存在在放射治疗之前通过在实体瘤内增加肿瘤细胞的氧合作用水平，来增强放射剂量的疗效和/或减轻放射毒性扩散的可能。放射增敏剂通常通过模仿氧气的作用来增强组织对放射的应答，氧气诱导毒性DNA自由基的形成和稳定 (Rowinsky EK. Oncology, 1999:13(105))。已经检验了针对这一点将放射增敏剂用于实体瘤，但是在许多情况下，放射增敏剂具有毒性(特别是神经毒性)或者缺乏疗效，或者由于需要较大的剂量，病人耐受性差，降低了放射增敏剂的疗效。剂量大小的问题为治疗的主要关注点，因为通常的药物日用量约为IOOOmg (或更大)。这一大剂量通过片剂或者胶囊来给出。这种给药方式对病人的依从性带来了极大的障碍，因为许多病人会由于放射作用而罹患粘膜炎或者粘膜表面受损，由此限制了病人吞咽大固体剂量的能力。这种易受影响的恶性肿瘤包括头颈癌(包括喉癌、声门癌和食管癌)、胰腺腺癌、胃肠癌、乳腺癌、子宫癌和宫颈癌、肺癌、恶性胶质瘤、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌和膀胱癌、 鳞状细胞癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤和肿瘤内细胞相对于血管大于约100至150 μ m而缺氧的实体瘤。放射增敏剂被定义为增加细胞对于电离辐射敏感性的试剂。缺氧放射增敏剂为增加细胞对于电离辐射敏感性的试剂，其中所治疗的癌症为缺氧癌症，如上所述，其为引起瘤内缺氧的癌症。放射增敏剂通过多种方式起作用，通过放射使得癌症细胞相对于周围正常细胞更易于死亡，并且多种这样的化合物已经被研究用于实体瘤的治疗(Lawrence TS, Oncology (Williston Park). 2003 12; 17 (12Suppl 13) : 23-8)。这样试剂的例子有硝基咪唑，例如甲氧甲基硝基咪唑乙醇、甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、沙纳唑尼莫唑和依他硝唑，以及其它不相关的化合物，例如替拉扎明、礼德克萨B卜啉(gadolinium texaphyrin)。特别感兴趣的一组作为放射增敏剂的化合物为硝基芳香化合物和氮杂环化合物。 这些化合物最初通常主要用作驱肠虫剂，但是已经发现或者已经被验证了这些化合物作为放射增敏剂在治疗缺氧癌症中的应用，例如用于通常会致命的胰腺癌和头颈癌。放射增敏剂和放射治疗的合并使用还改善了对某些更加常规的化学治疗剂、例如顺钼不具有耐受性或者耐受性低的病人的效果。目前，放射增敏剂有时候会静脉注射施用或者更常用地作为片剂或者胶囊来口服施用，其依赖于它们的药物代谢动力学和溶解度以及必须施用的药物用量。在放射治疗之前，例如为甲氧甲基硝基咪唑乙醇和尼莫拉唑的传统的放射增敏剂需要每日O. 5g至2. 5g 的大剂量来起作用。治疗通常持续5至6天，并且之后会继续一系列的其它多个放射周期。为了施用如此大剂量的增敏剂，不得不使用大实物的片剂或者胶囊，其对于病人的吞咽来说是困难的，并 且有时是不可能的(J. Overgaard等.，J Radiotherapy and Oncology 46(1998) 135-146)。许多缺氧癌症的放射，例如并且特别是身体上部的癌症，会导致唾液腺和黏膜损害，其不利地并且严重地(尤其是在治疗的后期中)影响了吞咽能力， 进一步恶化了施用片剂或胶囊的这些试剂的的问题。此外，许多放射增敏剂溶解度有限，并且由此不能用于静脉注射施用。因此，至少能够克服某些上文提及的缺点或者提供有用的或有商业价值的选择的缺氧放射增敏剂的配方将会具有优势。专利技术概述在一个方面中，尽管其不需要是唯一的或者实际上是最宽泛的形式，本专利技术涉及一种缺氧放射增敏剂的口服液体组合物，其包括浓度大于5mg/ml的放射增敏剂。在另一个方面中，本专利技术涉及一种治疗罹患缺氧癌症病人的方法，包括口服施用缺氧放射增敏剂的液体组合物并且放射治疗所述病人，其中所述的液体组合物包括浓度大于5mg/ml的放射增敏剂。在再一个方面中，本专利技术涉及浓度大于5mg/ml的缺氧放射增敏剂的口服液体在与放射治疗相结合以治疗缺氧癌症中的用途。在再一个方面中，本专利技术提供一种试剂盒，其包括至少一种缺氧放射增敏剂的粉末配方或者固体混合物，或者至少一种放射增敏剂的浓缩溶液，以及稀释剂和/或赋形剂， 其中所述试剂盒被用于组装缺氧放射增敏剂的口服液体组合物。这一试剂盒还可以包含用于口服施用所述增敏剂的支撑或者给药装置。优选地，所述的液体组合物为至少一种放射增敏剂的溶液，或者至少一种在药学上可接受载体中的放射增敏剂的悬浮液，其浓度大于5mg/ml。优选的放射增敏剂为硝基芳香化合物和氮杂环化合物，特别是取代的2-硝基咪唑、4 -硝基咪唑和5 -硝基咪唑，包括氮霉素、硫唑嘌呤、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、甲硝哒唑、异甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、哌莫硝唑、尼莫拉唑、塞克硝唑、迪美唑、特硝唑、I -甲基-2-(对氟苯基)-5-硝基咪唑、氟硝唑、氯咪唑、罗硝唑、帕硝唑、奥硝唑、硝基咪唑噻二唑、苄硝唑、5-异丙基-1 -甲基-2-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑-1 -乙醇甲磺酸盐、班硝唑、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3-(I-甲基-5-硝基咪唑_2_基)_1，2-苯异恶唑、卡硝唑、舒硝唑、吗硝唑、依他硝唑、多拉达唑、阿扎硝唑、奥硝唑、普罗硝唑、硝法唑、依他硝唑、沙纳唑、 2_氨基-4-(2-乙炔基-I-甲基-5-硝基咪唑)-嘧啶、1，4-二(I-甲基-5-硝基咪唑-(2-甲亚胺))吡硝唑、吡硝唑、微布洛芬(microprofen)、沙曲硝唑、3 α，4，5，6，7,8,9,9α-八氢-3-(1-甲基-5-硝基咪唑-2-基)环辛四烯并异恶唑、非昔硝唑、替伐硝唑、阿布硝唑和 I-(2-氟本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.14 AU 2010901579;2010.11.09 AU 20109049701.一种缺氧放射增敏剂的口服液体组合物，其所包括浓度大于5mg/ml的放射增敏剂。2.根据权利要求I的口服液体组合物，其中所述缺氧放射增敏剂为硝基咪唑或其盐。3.根据权利要求I或2的口服液体组合物，其中所述放射增敏剂为尼莫拉唑或其盐，或者尼莫拉唑的功能性衍生物。4.根据权利要求I至3任一项的口服液体组合物，其中所述放射增敏剂选自由尼莫拉唑盐酸盐、尼莫拉唑马来酸盐、尼莫拉唑甲苯磺酸盐和尼莫拉唑延胡索酸盐构成的组中。5.根据权利要求I至3任一项的口服液体组合物，其中所述放射增敏剂选自由尼莫拉唑琥珀酸盐、尼莫拉唑硫酸盐和尼莫拉唑甲磺酸盐构成的组中。6.根据权利要求I至3任一项的口服液体组合物，其中所述放射增敏剂选自由尼莫拉唑安息香酸盐、尼莫拉唑己二酸盐、尼莫拉唑柠檬酸盐、尼莫拉唑龙胆酸盐、尼莫拉唑马尿酸盐、尼莫拉唑乳酸盐、尼莫拉唑磷酸盐和尼莫拉唑糖精盐构成的组中。7.根据权利要求I至3任一项的口服液体组合物，其中所述放射增敏剂选自由尼莫拉唑抗坏血酸盐、尼莫拉唑谷氨酸盐和尼莫拉唑萘二甲酸盐构成的组中。8.根据权利要求I至7任一项的口服液体组合物，其中所述口服液体组合物为水性口服液体组合物。9.根据权利要求I至7任一项的口服液体组合物，其中所述口服液体组合物为非水性口服液体组合物。10.根据权利要求I至9任一项的口服液体组合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔文·伦纳德·欧蒂克，
申请(专利权)人：益友制药私人有限公司，
类型：
国别省市：