本发明专利技术属于药物中间体合成技术领域，公开了一种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备，包括以下过程：以极性溶剂溶解硫红、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱后，加入脱水剂，通过特别组合的反应设备，控制一定的出口压力，恒沸脱水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全。然后降温使肟盐充分沉淀，后过滤。后将肟盐按照常规方法转碱。肟盐母液经过补充一定量原材料后继续进行肟化合成。如此周而复始，使硫红和辅助材料都得到充分的利用，整体收率都得到提高。特别组合的反应设备主要包括1水浴锅、2反应容器、3分馏柱、4分液器、5冷凝器、6搅拌电机、7缓冲瓶、8真空表、9调节阀、10真空泵、11温度计。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物中间体合成
尤其是一种医药原料中间体红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备。
技术介绍
红霉素A肟是以硫氰酸红霉素为原料合成部分第二代大环内酯类抗生素一阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等的关键中间体。红霉素是大环内酯类抗生素中的最典型，也是最重要的药物之一，它具有大环内酯类抗生素的各种优越性能。红霉素作为一种价格便宜、疗效确切的药物，在临床上得到了非常广泛的应用，并且红霉素已成为广大呼吸道患者的首选用药。但红霉素也存在诸多固有缺点例如对革兰阴性菌作用弱，使这些菌产生耐药性； 在酸性条件下不够稳定，口服生物利用度低；对胃肠道有不良刺激作用等。为了克服上述缺陷并提高红霉素对革兰氏阴性菌、耐药金黄色葡萄球菌及较难控制的衣原体、支原体和军团菌的抗菌效果，降低毒副作用等，近年来在红霉素衍生物的研究和开发方面取得了很大进展。1971年，Kurath等阐明了红霉素的酸性降解机制，发现提高红霉素稳定性和抗菌活性的关键问题是对红霉素分子内环降解作用的抑制，并对红霉素分子加以修饰，由此合成了很多新型的红霉素衍生物一第二代大环内酯类抗生素，包括阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素和氟红霉素等。红霉素肟的合成是阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素的关键一环，长期以来很多化学工作者，主要围绕反应溶剂和介质的PH值对肟化反应的影响开展过大量工作。1966年Djokic等人首次报道在无水甲醇中，以碳酸钡游离盐酸羟胺与红霉素A反应合成红霉素A肟盐酸盐。后有辉瑞公司用醋酸钠代替吡啶、咪唑等游离羟胺在甲醇中于室温下与红霉素A反应4天，收率达到84. 9%。1991年法国罗素公司首次提出采用三乙胺作为游离羟胺的碱，制备红霉素A肟。2000年后国内主要采用甲醇-乙酸钠、甲醇-三乙胺体系的以红霉素A为原料合成红霉素A I亏,红霉素A I亏的收率和纯度均到达90%以上,后因为硫氰酸红霉素A比红霉素A价格低30%，国内开始采用硫氰酸红霉素A代替红霉素A来合成红霉素A肟。红霉素A肟的合成反应原理如下权利要求1.一种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备其特征在于以极性溶剂溶解硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱后保持一定的酸碱度，加入脱水剂，通过特别组合的反应设备，控制一定的出口压力，维持一定温度恒沸脱水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全，然后降温使硫氰酸红霉素肟的盐充分沉淀，过滤后将硫氰酸红霉素肟的盐按照常规方法转碱、滴水析晶，继续用于合成阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素等。2.—种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备其特征在于，过滤后的母液经过补充一定量的硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱、恒沸剂后继续进行红霉素的肟化合成，如此周而复始，使硫氰酸红霉素和辅助材料都得到充分的利用，整体收率都得到提闻。3.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其使用的极性溶剂包括但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇二甲醚、N, N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，本工艺中优选乙醇、甲醇，极性溶剂的用量为硫氰酸红霉素重量ι- ο倍。4.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其使用的羟胺的无机酸盐包括但不仅限于盐酸羟胺、硫酸羟胺等，羟胺的无机酸盐用量为硫氰酸红霉素摩尔数的I. 5-15倍。5.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其加入的水溶性的碱为有机碱、无机碱或强碱弱酸盐，包括但不仅限于甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠等，水溶性的碱的用量为硫氰酸红霉素摩尔数的I. 0-13倍。6.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其酸碱度控PH 值为 6-7. 5。7.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其加入的恒沸剂为可和水形成恒沸物且和水的相互溶解度比较小的有机溶剂，包括但不仅限苯、甲苯、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等。8.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其维持脱水反应的温度为30-80°C。9.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其获得红霉素肟的硫氰酸盐是通过降温后，直接过滤，可加少量溶剂洗滤饼。10.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其母液循环套用的根据是通过恒沸蒸馏不断脱除其中的水分。11.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其系统的绝对压力维持在O. 03-0. 13MP。12.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其反应时间为10到96个小时，其脱水时间为整体反应时间或选取其中的一段。13.根据权利要求I所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其主要反应设备包括I水浴锅、2反应容器、3分馏柱、4分液器、5冷凝器、6搅拌电机、7缓冲瓶、8真空表、9调节阀、10真空泵、11温度计。全文摘要本专利技术属于药物中间体合成
，公开了一种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备，包括以下过程以极性溶剂溶解硫红、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱后，加入脱水剂，通过特别组合的反应设备，控制一定的出口压力，恒沸脱水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全。然后降温使肟盐充分沉淀，后过滤。后将肟盐按照常规方法转碱。肟盐母液经过补充一定量原材料后继续进行肟化合成。如此周而复始，使硫红和辅助材料都得到充分的利用，整体收率都得到提高。特别组合的反应设备主要包括1水浴锅、2反应容器、3分馏柱、4分液器、5冷凝器、6搅拌电机、7缓冲瓶、8真空表、9调节阀、10真空泵、11温度计。文档编号C07H1/00GK102911225SQ20111022115公开日2013年2月6日 申请日期2011年8月4日 优先权日2011年8月4日专利技术者王兴路, 孙洋涛, 张允杰, 李凡华, 范兴山 申请人:山东方明药业集团股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备其特征在于以极性溶剂溶解硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱后保持一定的酸碱度，加入脱水剂，通过特别组合的反应设备，控制一定的出口压力，维持一定温度恒沸脱水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全，然后降温使硫氰酸红霉素肟的盐充分沉淀，过滤后将硫氰酸红霉素肟的盐按照常规方法转碱、滴水析晶，继续用于合成阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素等。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王兴路，孙洋涛，张允杰，李凡华，范兴山，
申请(专利权)人：山东方明药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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