3＇-N-氧化物,3＇-N-二甲胺,9-肟红霉素A衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）的３’－Ｎ－Ｏ、９－Ｏ－肟保护的、６－Ｏ－烷基红霉素衍生物，其制备方法。本发明专利技术也涉及通过在合适的条件下，除去３’－Ｎ－氧基团和９－Ｏ－肟保护基团并任选使２’－和４’－位的羟基基团去保护制备６－Ｏ－烷基红霉素Ａ的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及红霉素衍生物、它们的制备及其转化为6-O-烷基红霉素A的方法。更具体地说，本专利技术涉及3’-N-氧化物、3’-二甲胺、9-肟红霉素A衍生物及其在6-O-烷基红霉素A制备中的用途。本专利技术背景6-O-甲基红霉素A(克拉霉素)是美国专利4331803号公开的大环内酯类抗生素，表示如下。 一般来说，制备克拉霉素的方法可以看作是由使用红霉素A作为原料开始的四步过程步骤1任选将9-氧代基团转化为肟；步骤2保护2’和4”羟基； 步骤3使6-羟基甲基化；步骤4在2’、4”和9-位去保护。制备6-O-甲基红霉素A的各种方法已有描述。6-O-甲基红霉素A可以通过红霉素A的2’-O-3’-N-二苄氧基羰基-des-N-甲基衍生物的甲基化制备(美国专利4331803号)。6-O-甲基红霉素A也可以由9-肟红霉素A衍生物制备(见如，美国专利5274085；4680386；4668776；4670549和4672109号及欧洲专利申请0260938 A2)。在涉及9-肟红霉素A衍生物的这些报告中，在甲基化期间用2-链烯基(美国专利4670549和4668776号)、苄基或取代的苄基(美国专利4680386和4670549号)或选自低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、芳基取代的甲基、取代的氧烷基及取代的硫甲基(美国专利4672109号)保护所述肟。现回到已有的生产6-O-甲基红霉素A的方法。举例来说，不能保护2’-羟基引起该基团不需要的甲基化。现有的保护2’-羟基的方法不能令人满意，因为这些方法还需要保护3’-氮。美国专利4680386号公开用苄氧基羰基部分保护2’-羟基基团。然而，在这样的情况下，3’-氮也经受N-去甲基化，接着形成N-苄氧基羰基。该3’-N-苄氧基羰基必须在6-O-甲基化后去保护。所述3’-二甲氨基在6-O-甲基化后经N-甲基化再生。美国专利4670549公开苄基或类似的取代基用2’-OH基团保护。在这些情况下，3’-氮基团必须作为季盐来保护。该季盐必须在6-O-甲基化后除去以再生成3’-二甲基氨基基团。另外举例来说，用苄氧基羰基保护2’-羟基基团(美国专利4331803号)需要大量的氯代甲酸苄酯，该物质是强刺激性的和有毒的。一直有提供快速、有效生产用于温和的、中性合成条件下的生产6-O-烷基红霉素化合物的方法的需求。特别是，需要提供不需要保护2’-羟基的方法。本专利技术概述本专利技术涉及新的3’-N-氧化物、3’-N-二甲胺、9-肟、6-O-烷基红霉素A衍生物，涉及制备这些化合物的方法，及其用于制备6-O-烷基红霉素A的用途。在一个方面，本专利技术涉及具有下式的化合物 其中R1和R2独立为氢或羟基-保护基团；R3为低级烷基；Y选自(a)具有式N-O-R4的肟，其中R4选自低级链烯基；烷基芳基；取代的烷基芳基；芳基(低级烷基)，或取代的芳基(低级烷基)；或(b)具有下式的肟 其中R5选自 低级烷基，环烷基，苯基，芳基(低级烷基)；或R5和R6或R5和R7与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；R6选自低级烷基，低级烷氧基甲基或R6和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环，或R5和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；及R7选自氢原子，低级烷基，苯基，芳基(低级烷基)基团，或R7和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；或R7和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；需要时，只有一对取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R)可以与它们连接的原子一起形成如上定义的环，及Z为氢、羟基或保护的羟基。在另一方面，本专利技术涉及制备式(I)化合物的方法，包括下列步骤a)制备具有下式化合物的9-O-保护的肟的衍生物 其中Y、R1、R2和Z如上定义；及b)氧化9-O-保护的肟的衍生物的3’-N获得具有下式的化合物 c)用烷化剂使式(III)化合物的6-羟基烷基化。在另一方面，本专利技术涉及制备6-O-烷基红霉素A的方法，包括除去3’-N-氧基团，9-O-保护基团，和任选使式(I)化合物2’-和4’-羟基基团去保护。本专利技术化合物是制备6-O-烷基红霉素A衍生物的有用的重要中间体。制备本专利技术化合物及其随后转化为6-O-烷基红霉素A的方法提供有效的方法，该方法不需要保护2-OH基团，且使在温和条件下很容易引入和除去N-氧官能度。6-O-烷基红霉素已知为如上所述的抗菌剂。本专利技术详述定义一些定义的术语用于本文表示本专利技术的特定的要素。当如此应用时，拟指定以下意义术语“红霉素衍生物”指无取代基或具有在有机合成中，取代2’-和4’-羟基的氢原子的常规取代基的红霉素A。术语“烷基”指含有1-10个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。术语“烷化剂”指能够将烷基置于亲核部位的的试剂，包括(但不限于)烷基卤如甲基溴、乙基溴、正丙基溴、甲基碘、乙基碘、正丙基溴，硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯、及磺酸烷基酯或芳基酯如对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯等。术语“芳基(低级烷基)”指具有连接1-3个芳香烃基如苄基、二苯基苄基、三苯甲和苯乙基的低级烷基。术语“芳氧基”指通过醚键(即通过氧原子)连接所述分子其余部分的芳香烃基，如苯氧基。术语“环烷基”指环具有3-8个碳原子并任选由1-3个选自下列另外基团取代的饱和单环烃基低级烷基、卤代(低级烷基)、低级烷氧基、卤素。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环烷基、环己基、环庚基、1-氟代-环丙基、2-氟代-环丙基和2-氨基环丙基。术语“羟基保护基团”在本领域每是众所周知的，指经受化学转变的化合物的官能羟基基团上的取代基，它们防止合成过程中的不需要的反应和降解(见，例如T.H.Greene & P G M Wutz，ProtectiveGroups in Organic Synthsis，2nd edition，John Wiley & Sons，NewYork(1992))。羟基保护基团的实例包括(但不限于)苄氧基羰基、乙酰基、或式SiR8R9R10的取代的硅烷基，其中R8、R9和R1是相同的或不相同的，且每个是氢原子、低级烷基、苯基取代的烷基(其中所述烷基部分具有1-3个碳原子)、苯基、具有5-7个碳原子的环烷基、或具有2-5个碳原子的低级链烯基且其中R8、R9和R1中至少一个不是氢原子，等等。术语“低级链烯基”指具有2-6个碳原子且至少具有一个碳-碳双键的直链或支链的烃基。低级链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-、3-、4-或5-己烯基及其异构体形式。术语“低级烷氧基”指通过醚键(即通过氧原子)连接所述分子其余部分的低级烷基。低级烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基和乙氧基。术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。术语“烷基芳基”指具有连接于芳基的烷基取代基的芳基基团。术语“取代的烷基芳基”如上定义的烷基芳基基团，其由如上定义的取代基如硝基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢或羟基－保护基团；Ｒ↑［３］为低级烷基；Ｙ选自：（ａ）具有式：Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［４］的肟，其中Ｒ↑［４］选自：低级链烯基；烷基芳基；取代的烷基 芳基；芳基（低级烷基），或取代的芳基（低级烷基）；或（ｂ）具有下式的肟：Ｎ－Ｏ－＊－Ｏ－Ｒ↑［５］其中Ｒ↑［５］选自：低级烷基，环烷基，苯基，芳基（低级烷基）；或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］或Ｒ↑［５］ 和Ｒ↑［７］与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的５－至７－元环；Ｒ↑［６］选自：低级烷基，低级烷氧基甲基或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［５］与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的５－至７－元环，或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与其连接的原 子一起形成的５－至７－元环烷基；及Ｒ↑［７］选自：氢原子，低级烷基，苯基，芳基（低级烷基）基团，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［５］与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的５－至７－元环；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［６］与其连接的原子 一起形成的５－至７－元环烷基；需要时，只有一对取代基（Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］）、（Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］）或（Ｒ↑［６］和Ｒ）可以与它们连接的原子一起形成如上定义的环；及Ｚ为氢、羟基或保护的羟基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：顾宜音，DA里莱，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]