适于透皮给药的含格拉司琼的药物组合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含格拉司琼的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)选自肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮酮、三乙酸甘油酯、1，2-丙二醇及其混合物。含该药物组合物的格拉司琼透皮贴剂在力学性能、皮肤刺激性等方面都获得了令人满意的技术效果，尤为重要的是，在保证上述优良性能的同时，该透皮贴剂具有相当高的透皮通量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及适合于透皮给药的含格拉司琼的药物组合物及其制备方法与应用。该药物组合物由特定粘合剂组合物、促渗剂及格拉司琼按一定比例组合而成。含该药物组合物的透皮贴剂在满足皮肤刺激性及力学性能等要求的同时，进一步提高了格拉司琼的透皮通量。
技术介绍
格拉司琼为一种强效、高选择性外周和中枢神经系统5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗齐U，通过对小肠腹部向心神经纤维和孤束核或呕吐化学受体触发区的5-ΗΤ3受体的阻断作用，抑制抗肿瘤药物和放疗引起的恶心和呕吐。目前，格拉司琼在临床上常用的给药途径有静脉、口服和直肠给药，但是由于静脉给药可能带来的疼痛，口服给药对于患有严重呕吐、恶心的患者所带来的加重反应和首过效应，以及直肠给药的不便，使人们更倾向于寻找一 种使用方便、依从性高、副作用小、可维持稳态血浆浓度的新的格拉司琼给药剂型。中国专利申请CN 1747724A描述了一种用于格拉司琼透皮给药的粘合剂贴剂，其中粘合剂为含非酸性羟基部分的丙烯酸粘合剂。该申请认为含有羟基的粘合剂明显优于非亲核的电中性的粘合剂，且这类粘合剂主要提高格拉司琼的透皮通量。该申请教导不使用任何渗透促进剂是有利的，可以减小刺激性并排除对粘合剂力学性能的不利影响。中国专利申请CN 101180018A描述了一种用于经皮施用止吐剂的组合物，其中皮肤接触组合物包含1)止吐有效量的5-HT3受体拮抗剂，2)占皮肤接触层O. 5% -15%重量的渗透增强剂以及，3)粘合剂。所述粘合剂选自丙烯酸树脂、醋酸乙烯酯、天然和合成橡胶、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的苯乙烯-丁二烯橡胶嵌段共聚物以及它们的混合物。该申请教导使用中等但有显著功效的浓度的渗透增强剂，能获得与CN 1747724A相同的效益。但是，现有技术中缺少一种能够更有效地提高格拉司琼的透皮通量，并同时兼顾甚至改善皮肤刺激性以及力学性能的含格拉司琼的透皮贴剂。本专利技术人通过大量的实验，发现采用由具有特定官能团单体的聚丙烯酸酯压敏胶与聚丙烯酸树脂组成的粘合剂组合物、经皮渗透促进剂和格拉司琼按特定比例混合而制备的本专利技术药物组合物作为基质层的透皮贴剂，能够显著提高活性药物格拉司琼的透皮通量，并且在皮肤刺激性，力学性能等方面具有改进的优良性能。
技术实现思路
因此，本专利技术提供一种含格拉司琼的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)选自肉豆蘧酸异丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。本专利技术还提供该含格拉司琼的药物组合物在制备格拉司琼透皮贴剂方面的应用。本专利技术还提供一种格拉司琼透皮贴剂，其结构包含背衬层、基质层及保护层，所述基质层由㈧聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和⑶格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)选自肉豆蘧酸异丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。本专利技术透皮贴剂，其经皮吸收性能优异，对皮肤刺激性小，并具有足够的粘结强度，且贴剂不存在拉丝、溢胶等不利于使用的现象。在本专利技术药物组合物中，按组合物的重量计，优选组分A和B所占的重量比约为65%-95%,且A B =约9-1 ;组分C所占重量比约为2%-15% ;以及组分D所占的重量比约为3% -20%o 在本专利技术药物组合物的一个优选实施方案中，按组合物的重量计，组分A所占的重量比约为60%-80% ;组分B所占的重量比约为9%-20% ;组分C所占重量比约为6% -12% ;以及组分D所占的重量比约为5% -13%。根据本专利技术药物组合物的优选实施方案，其中包含基于组合物总重量计，约为60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9-20%的Eudragit RSioo、6% -12%的肉豆蘧酸异丙酯和5% -13%的格拉司琼碱。根据本专利技术药物组合物的另一个优选实施方案，其中包含基于组合物总重量计，约为60%-80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9% -20%的Eudragit RSioo和6% -12%的由月桂氮革酮、三乙酸甘油酯和ι，2-丙二醇组合而成的促渗剂组合物以及5% -13%的格拉司琼碱。另一方面，在所述本专利技术格拉司琼透皮贴剂中，组分A和B在基质层中所占的重量比约为65%-95%，其中A B=约9-1 ;组分C在基质层中所占重量比约为2%-15%;以及组分D在基质层中所占的重量比约为3% -20%。在本专利技术格拉司琼透皮贴剂的优选实施方案中，其基质层中包含按基质层总重量计，约为60% -80%的组分A ;约为9% -20%的组分B ;约为6% -12%的组分C ;和约为5% -13%的组分D。根据本专利技术格拉司琼透皮贴剂的优选实施方案，其基质层中包含按基质层总重量计，约为60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9-20%的Eudragit RS100,6% -12%的肉豆蘧酸异丙酯和5% -13%的格拉司琼碱。根据本专利技术格拉司琼透皮贴剂的另一个优选实施方案，其基质层中包含按基质层总重量计，约为60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9% -20%的Eudragit RSioo,6% -12%的由月桂氮草酮、三乙酸甘油酯和1，2-丙二醇组合而成的促渗剂组合物以及5% -13%的格拉司琼碱。在本专利技术中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物[即，聚丙烯酸酯压敏胶(A)]是以(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯和包括(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体在内的官能单体的自由基引发共聚而成的高分子物质，其单体选自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二异丙基丙烯酰胺等。在本专利技术中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸单体共聚而成，各单体的比例范围优选丙烯酰胺1% _5%、丙烯酸丁酯30% -40%、丙烯酸2-乙基己酯35% -50%、乙酸乙烯酯15% -25%和α -甲基丙烯酸O. 5% _2%，特别优选丙烯酰胺3. 3-4. 3%、丙烯酸丁酯32. 6-33. 6%、丙烯酸2-乙基己酯40. 4-41. 4%、乙酸乙烯酯20. 5-21. 5%和 α -甲基丙烯酸 O. 7-1. 7%。本专利技术聚丙烯酸酯压敏胶(A)在常温下具有优良的压敏性和粘合性，以及较低的玻璃化温度(_55°C -15°本文档来自技高网...

【技术保护点】
含格拉司琼的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)选自肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮酮、三乙酸甘油酯、1，2？丙二醇及其混合物。FSA00000551696900011.tif

【技术特征摘要】
1.含格拉司琼的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)格拉司琼组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树月旨，所述促渗剂(C)选自肉豆蘧酸异丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。2.权利要求I的药物组合物，其中，按组合物的重量计，组分A和B所占的重量比为65%-95%,且A B = 9-1 ;组分C所占重量比为2%-15% ;以及组分D所占的重量比为3% -20%。3.权利要求I的药物组合物，其中，按组合物的重量计，组分A所占的重量比为60% -80% ;组分B所占的重量比为9% -20% ;组分C所占重量比为6% -12% ；以及组分D所占的重量比为5% -13%。4.权利要求3的药物组合物,其中组分C为Eudragit RSioo或Eudragit Eioo,和/或组分D为肉豆蘧酸异丙酯或月桂氮革酮、三乙酸甘油酯和1，2_丙二醇的混合物。5.权利要求I至4之任一项所述的药物组合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物由选自下列的单体共聚而成(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘泽源，陆玉成，潘悦，王丽，薛慧勇，石晓燕，宋莉，迟国华，王树明，
申请(专利权)人：河南康倍得药业有限公司北京技术开发中心，
类型：发明
国别省市：