本发明专利技术涉及医药领域，特别涉及治疗心室重构的药物，具体为扎考比利作为制备治疗心室重构药物的应用。为解决发现新型抗心室重构药物及证明特异性激动IK1通道可以抗心室重构的问题。本发明专利技术与现有技术相比，具有以下优点和效果：扎考比利(Zacopride)可用于新型抗心室重构药物的研究，并且是目前首次发现的通过选择性激动IK1通道发挥抗心室重构药物。扎考比利(Zacopride)作为治疗心室重构的药物，其效果与卡托普利相似，作用稳定，安全范围大。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，主要涉及治疗心室重构的药物，具体为扎考比利作为制备抗心室重构药物的应用。
技术介绍
心室重构是指心室由心室于心肌损伤或负荷增加所产生的大小、形状、室壁厚度和组织结构等一系列变化，是病变修复和心室整体代偿及继发的病理生理反应过程。心室重构会损害心脏功能，并发症增多，而且死亡率亦明显增加，因此抗心室重构已成为当前心血管领域中最为重要的研究内容之一。高血压、心肌缺血和心肌梗死、药物中毒、心肌损伤等均可引起心室重构，发展到终末阶段，就会形成心衰。近年来，尽管在心衰的药物治疗上已取得很大的进展，但心衰病 人的死亡率仍然较高。因此揭示心室重构及心衰产生的分子机制，寻找有效的防治措施，是心血管领域研究的重要课题。心室重构的致病因素可分为两类I.机械因素高血压、主动脉瓣狭窄等引起的压力负荷过度；动一静脉瘘、慢性贫血、房间隔缺损等引起的容量负荷过度。2.体液因素去甲肾上腺素、血管紧张素II (AngII)、甲状腺素、固醇类物质、加压素、内皮素和多种生长因子如神经生长因子、内皮生长因子、血小板源性的生长因子、胰岛素样生长因子等。从细胞和分子水平看，心肌重构包括两种不同结构的改变(I)心肌细胞由于表型发生变化，正常细胞向胎儿型转化。这种心肌细胞耗能低，肌肉最大收缩速度和张力发展速度缓慢，不能满足长期高效率工作需要，最后导致心肌收缩功能下降。(2)非心肌细胞成分(细胞间质)由于间质细胞增生，胶原蛋白的含量、类型等发生改变，心肌硬度增加，舒张功能受损。目前的研究表明，中断重构进程能延缓或防止心功能继续恶化，提高存活率。目前所用抗心室重构药物的分类及作用机制I.中枢性降压药甲基多巴通过其代谢产物-甲基去甲肾上腺素作用于中枢α 2受体而产生扩血管和负性变时作用，降低总外周阻力而降压。研究表明，甲基多巴可以减退左心室肥厚(LVH)，可乐定在动物实验中对LVH没有减退作用，但高血压病人用药后在血压下降的同时，LVH也较用药前明显减退。2.肾上腺素能受体阻滞剂α -阻滞剂能逆转LVH，其减小LVH的发生率与钙拮抗剂、利尿剂和β -阻滞剂相似。β -阻滞剂减退LVH的作用可能是其降低动脉压、减小交感神经系统张力和降低血浆肾素活性等共同作用的结果。不管是选择性β I-阻滞剂阿替洛尔和美托洛尔，还是非选择性的噻吗洛尔，都具有逆转LVH的作用；具有内在拟交感活性的醋丁洛尔也同样能使LVH减退。3.血管紧张素2 (AngII)受体据抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)阻断ACE或ATl受体能有效的阻止甚至逆转心肌细胞肥大和间质重塑。其机制除了降低血压，提高大动脉顺应性和减少后负荷外，还能通过抑制血管紧张素依赖的心肌蛋白的合成和血管紧张素介导的肾上腺素的分泌而减轻LVH，低于降压剂量的ATl受体拮抗剂洛沙坦就可以抑制心肌间质的纤维化。ACEI，如雷米普利、赖诺普利、卡托普利等均可以使严重的LVH减轻。4.钙拮抗剂用硫氮卓酮、维拉帕米和尼群地平短期治疗高血压病人都可以显著减轻LVH。钙拮抗剂的作用机制包括(I)改善舒张早期快速充盈功能，而基本上不影响等压舒张功能；(2)降低后负荷；(3)LVH逆转后其收缩功能不影响，甚至还可以得到 改善；(4)维拉帕米和硫氮卓酮还可以减少室性心率失常。5.他汀类药物Patel等利用辛伐他汀干预人类肥厚性心肌病模型转基因家兔，12周后左心室质量平均减少37%、室间隔厚度减少21%、胶原容积分数减少44%。胰岛素抵抗可加重心室重构，他汀类药物可明显改善胰岛素抵抗，其改善心室重构的作用机制可能为①改善血管内皮功能，阻止结构改变；②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少AngII的生成调节AngII受体的表达；④抗氧化作用；⑤改善胰岛素抵抗。6.醛固酮拮抗剂近10年来的研究证明，心肌组织中，除存在AngII受体外.还有大量醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构(心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)。RALES对心力衰竭患者应用小剂量安体舒通治疗后，观察其对左室重构的影响，发现治疗取得了有益的效果。7.内皮素受体拮抗剂内皮素I升高与左心室结构的改变可能与以下因素有关内皮素I可刺激心肌成纤维细胞I、III型胶原的增殖、合成，促进心肌胶原网络重构，在心肌纤维化和重塑中起重要作用内皮素I可诱导心肌细胞C-f0S基因表达，促进心肌细胞增生、肥大；内皮素I可激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进血小板源性的生长因子、转化生长因子等释放，间接促进心肌细胞增生，导致心肌肥厚。研究发现，内皮素受体阻滞剂可以阻止尿毒症大鼠心肌纤维化和心肌细胞问小动脉血管壁的增厚，从另一方面证实了内皮素I与左心室重构关系密切。内皮素受体拮抗剂可产生抗高血压和改善心室重构的作用。以往研究抗心室重构药物时，内向整流钾通道(Iki通道)是一个被忽视的靶点。Iki是心肌最主要的背景外向电流，参与静息电位(Resting membrane potential, RMP)的维持和心肌动作电位(Action potential, AP)3期终末的复极。其分子基础主要是内向整流钾通道基因Kir2. X亚家族。以往由于缺乏Iki通道特异性激动剂/阻断剂，极大限制了通道功能的研究。我们首次报道了一个Iki通道特异性激动剂-扎考比利(zacopride)，利用这一药理学工具药，我们尝试通过激动/上调Iki通道的表达，发挥抗心室重构、改善心功能的作用。氯喹是传统抗疟药，有文献报道O. 3 μ mol/L氯喹为大鼠心室肌细胞Iki通道相对特异性阻断剂(钳制电位为_60mV时，Iki通道被阻断51%左右)。
技术实现思路
胃动力促进剂扎考比利(Zacopride)，是国内外首个被发现的选择性心肌Iki通道激动剂，具有抗心室重构作用和制备治疗心室重构药物的新用途。实际上，本专利技术涉及扎考比利作为制备治疗心室重构药物的应用。 所述的药物为胶囊、微囊、脂质体、颗粒体、注射液、片剂和口服液。扎考比利(Zacopride)，胃动力促进剂，为呱啶苯酰胺衍生物，属5_HT3受体阻断药和5-HT4受体激动剂，目前用于促进胃动力和肠运转，也作为促进脑代谢循环药治疗老年痴呆症。我们的最新研究发现扎考比利还可作为抗心律失常药治疗某些触发性心律失常。我们发现扎考比利(Zacopride)为Iki通道选择性激动剂。这项结果提示扎考比利(Zacopride)可通过激动心室肌Iki通道,成为一种新的抗心室重构药物。本专利技术采用SD大鼠进行实验，通过测定扎考比利(Zacopride)对左甲状腺素钠致心肌肥大、异丙肾上腺素致心肌肥大，腹主动脉缩窄致压力负荷过重和冠状动脉左前降支结扎致心梗等四种心室重构模型的作用，并应用Iki通道相对特异性阻断剂氯喹逆转扎考比利的抗心室重构效应，证实了上述的启示。具体证实内容如下A. 5 50μ g/kg范围内，扎考比利(Zacopride)可剂量依赖性逆转大鼠心室重构，15μ g/kg为其最大效应剂量(P < O. 05)，抗心室重构的效应与公认的抗心室重构药卡托普利(Captoril)相似。15 μ g/kg扎考比利可有效拮抗左甲状腺素钠致心肌肥大、异丙肾上腺素致心肌肥大，腹主动脉缩窄致压力负荷过重和冠状动脉左前降支结扎致心梗等四本文档来自技高网...
【技术保护点】
扎考比利(Zacopride)作为制备治疗心室重构药物的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘清华，刘成芳，张莉，许言午，杨彩红，吴博威，许瑞龄，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：
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