一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物及其应用制造技术

本发明专利技术所提供了一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物。是以异甘草黄酮醇为活性成分，与药学上可接受的辅料、载体组合，加工制成混悬型注射剂、片剂、微胶囊剂，用于防治乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌和通常的胃肠道癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、头颈癌、脑瘤或白血病。本发明专利技术人经药理实验及抗肿瘤效果对比评价，确认来源于中药甘草的异甘草黄酮醇，具有抑制新生血管生成功能，能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而达到抗肿瘤目的物。本发明专利技术提供了作为药用原料的异甘草黄酮醇的工业制备方法，包括提取、分离以及粒径规格等具体工艺要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属制药领域，具体是一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物及其应用，涉及活性组分异甘草黄酮醇的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
血管生成被认为是超过l_2mm的肿瘤生长的绝对必备条件。在小于该限度的肿瘤中，氧和营养物可通过扩散给细胞。然而，当达到一定尺寸时，每个肿瘤为了继续生长都要依赖血管生成。在低氧区域内的肿瘤发生细胞通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)生成而起反应，这引起静息内皮细胞的激活来刺激新的血管形成。此外，在没有任何血管生成的肿瘤区域中的VEGF可通过ras信号传导途径来进行。原位杂交实验已证实了在多种人肿瘤·中VEGF mRNA被严重上调，这些肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、卵巢癌、以及血管肉瘤和几种颅内肿瘤。因此，实体瘤可以通过血管内皮生长因子生成抑制剂进行有效干预，因为这些肿瘤的发生都依赖于血管生成，以形成支持其生长所必需的血管。这些实体瘤包括组织性淋巴瘤、脑、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和肺部的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌。实体肿瘤的生长、侵袭和转移均有赖于血管生成。而最近的研究表明，血管生成及其调控因子与白血病的发生、演变、预后密切相关，以血管生成为靶部位的抗血管生成疗法同样适用于白血病的治疗。所以，通过抑制肿瘤血管生长而“饿死肿瘤”的治疗策略，不仅适用于实体瘤，还可应用于白血病，该治疗方法与现有的化疗药物相比，具有副作用小、对人体正常细胞无损害、不会引起化疗综合症、能显著抑制肿瘤的转移和扩散等显著特点。对于抗血管生成剂的开发用于肿瘤的预防和治疗，已经成为世界各大制药公司的追捧的热点。化学合成的抑制肿瘤血管生长剂，由于不可避免的毒副反应成为进入临床的重要障碍；相比而言，若能筛选寻找的天然来源的抗血管生成剂，并用作活性组制备抗癌药物，将会具有巨大的开发优势和广泛的市场前景。但是，当前天然来源的具有抗癌功能的活性组分提取物仍处于试验探讨阶段，公开的报道仅仅限于实验室的成分分离及测试，没有发现关于能够规模化生产的天然来源的活性组分的报道。影响了含天然来源的活性组分的抗肿瘤药物工业化开发及其应用效果。
技术实现思路
本专利技术目的在于开发和提供一种天然来源的抗血管生成剂活性组分异甘草黄酮醇，并提供一种可工业化生产的，适宜于提高生物利用度的异甘草黄酮醇的制备方法，以促进其在抗肿瘤药物领域中的应用。本专利技术人对天然药物成分进行了大量筛选和药理实验及抗肿瘤效果对比评价，最终确认来源于中药甘草中的异甘草黄酮醇，对肿瘤血管内皮生长因子生成具有显著的抑制作用，能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而达到抗肿瘤目的，是一种极具开发价值的抗肿瘤药物的天然来源活性药物组分化合物。异甘草黄酮醇(isolicoflavonol)是一种异黄酮类化合物，为黄色针状结晶，难溶于水，溶于极性小的溶剂，如乙醚、氯仿等；存在于豆科植物甘草的根等多种中药中，这使工业化提取、药理实验、毒性实验、临床研究以及利用异甘草黄酮醇研制新药成为可倉泛。异甘草黄酮醇结构式如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物，其特征在于以异甘草黄酮醇作为抑制肿瘤生长和转移的主要活性成分，与药学上可接受的辅料、载体组合加工制成混悬型注射剂、片剂、微胶囊剂；其中，异甘草黄酮醇占药物总重量的10%～99%。

【技术特征摘要】
2010.11.24 CN 201010556682.61.一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物，其特征在于以异甘草黄酮醇作为抑制肿瘤生长和转移的主要活性成分，与药学上可接受的辅料、载体组合加工制成混悬型注射剂、片剂、微胶囊剂；其中，异甘草黄酮醇占药物总重量的10% 99%。2.如权利要求I所述的抗肿瘤药物，其特征在于主要活性成分异甘草黄酮醇的工业制备方法为以甘草为原料，用醇类进行提取，然后用聚酰胺柱-硅胶柱-葡聚糖凝胶组合色谱进行分离纯化。3.如权利要求2所述的抗肿瘤药物的主要活性成分异甘草黄酮醇的工业制备方法，其特征在于将分离纯化所得异甘草黄酮醇进行微粉化处理，控制微粉微粒粒径中位值在^ 100 μ mD4.如权利要求2或3所述的抗肿瘤药物的主要活性成分异甘草黄酮醇的工业制备方法，其特征在于具体制备方法如下 1)提取 取甘草根，干燥粉碎，每次用药材干重4-10倍的极性溶剂在加热状态下提取，提取2-3次， 所述的药材粉碎粒度为80目以下；所述的极性溶剂为醇类或醇水混合溶剂；所述提取过程的加热温度为50-80°C ;所述的混合溶剂中醇类所占体积比例为60%-95% ； 2)脱脂 将上述的提取物浓缩，回收溶剂，得浸膏，加入5-15倍的醇水混合物作分散剂，加入等体积石油醚、乙醚、正己烷、正戊烷或正庚烷进行提取脱脂，提取2-4次；所述醇水混合物为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇与水的混合物，相对体积比例为5-20% ； 3)聚酰胺柱分离 将上述脱脂后的醇水相上到聚酰胺柱顶端，采用与上样药液相同浓度的醇水混合溶剂进行洗脱，洗脱至无色，将黄酮苷杂质类成分洗脱去掉，然后用40-60%的醇水混合洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液；所述的柱层析的上样量为2-6倍柱体积，上样流速为3-5倍柱体积/每小时；所述醇水混合物为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇与水的混合物； 4)硅胶柱分离 将上步洗脱液浓缩，回收溶剂，采用硅胶柱进行分离，每次上样量为硅胶重量的1/300-1/50，采用卤代烃与醇组成的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，回收溶剂得到黄色洗脱物；所述卤代烃为氯仿或二氯甲烷，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；所述混合溶剂中卤代烃与醇比例为3:1 5:1 ; 5)葡聚糖凝胶柱分离 葡聚糖凝胶装柱(通常为羟丙基葡聚糖凝胶)，径高比10:1，将上步得到黄色洗脱物上柱，采用醇类洗脱，接收第一个色带，回收溶剂，浓缩干燥；所述醇类为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇； 6)微粉化处理，控制异甘草黄酮醇微粉微粒粒径中位值<100 μ m。5.如权利要求2或3所述的抗肿瘤药物的主要活性成分异甘草黄酮醇的工业制备方法，其特征在于具体制备方法如下 甘草样品5kg，粉碎，10倍量95 %乙醇50°C提取3次，每次4 h ;提取液过滤，减压浓缩回收溶剂，用15倍量20 %的乙醇适量稀释，用石油醚脱脂后，上聚酰胺柱进行分离，上样量为6BV，上样流速为3BV...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘可春，韩利文，袁延强，何秋霞，王思峰，陈锡强，王雪，楚杰，侯海荣，王希敏，彭维兵，
申请(专利权)人：山东省科学院生物研究所，
类型：发明
国别省市：